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1 de Julio de 2019
Reseña

Sistemas modelo en neurociencia

Neuronas estomatogástricas de langostas y cangrejos.

Lessons from the Lobster
Eve Marder’s Work in Neuroscience
Por Charlotte Nassim
The MIT Press, Cambridge, Mass. 2018


En Estados Unidos el curso de 1969 supuso un punto de inflexión en la incorporación de la mujer en los departamentos universitarios. El predominio absoluto de los varones llegaba a su fin. Muy pocos podían asirse a sus trabajos posdoctorales para librarse de la guerra del Vietnam. De la noche a la mañana, la mitad de los investigadores de los laboratorios de biología eran mujeres. En 1968, el departamento de biología de San Diego de California tenía dos alumnas en una clase de treinta. Al año siguiente, cuando entró Eve Marder, ya eran trece las mujeres. La cifra se equiparó en un par de años. Los recién graduados pasaban por rotaciones en diferentes laboratorios para familiarizarse con las distintas técnicas antes de abordar sus propios proyectos. Pero aquel departamento no ofrecía muchas opciones en neurociencia. En una de las rondas, Marder pasó por el laboratorio de Allen Selverston, quien había trabajado sobre el sistema nervioso con cangrejos como modelo.

En neurociencia importa sobremanera saber con qué modelo animal hemos de trabajar. Los modelos animales deseables han de ser asequibles y su conducta de interés debe hallarse controlada por un grupo de neuronas manejables en el laboratorio. Preferiblemente, esas neuronas deben haber adquirido el tamaño suficiente para ser abordables con el microscopio y permitir la instalación de microelectrodos para registrar su actividad eléctrica. Durante decenios, el arquetipo de neuronas grandes, con un axón imponente, fue el de calamar gigante que dispara la respuesta de huida. Merced a sus trabajos con ese invertebrado, ganaron el Nobel Alan Hodgkin y Andrew Huxley. Fue Don Maynard quien reconoció que el ganglio estomatogástrico de los crustáceos encerraba un potencial enorme, porque constituía una red neuronal independiente con un número escueto de neuronas, un solo nervio aferente y un eferente accesible a los músculos del estómago. Maynard compartió su preparación con otros neurocientíficos, entre ellos los padres fundadores de las investigaciones sobre el ganglio estomatogástrico: Allen I. Selverston, Dan Hartline y Maurice Moulins.

Los cangrejos y las langostas presentan de una manera coherente y estereotípica el comportamiento de huida ante el peligro. Las contracciones rítmicas de los músculos abdominales impulsan la cola bajo el cuerpo y el cangrejo se autopropulsa hacia atrás en el agua. A Selverston le interesaban las neuronas que desencadenaban esos movimientos. Extendió el estudio del cangrejo a la langosta. En esos ensayos participó Mader, ocupada en la estimulación de los axones del cordón nervioso. Se ha comprobado que los crustáceos sirven para conocer la función del sistema nervioso en propiedades y procesos muy diversos, del mero celular al del comportamiento global. Una función cuyas raíces se vienen investigando en secuencias codificadoras de sus respectivos genomas.

El ganglio estomatogástrico cuenta con una exigua treintena de neuronas, que se envían mutuamente señales y sincronizan su actividad rítmica. Veintitrés son neuronas motoras; las siete restantes, interneuronas, sin contacto con los músculos. Todas las sinapsis químicas entre neuronas del circuito pilórico son inhibidoras, aunque la mayoría de estas son también motoras y establecen conexiones excitadoras con los músculos. Los somas celulares se hallan en la periferia del ganglio. Cada uno envía una fibra sutil, una neurita, al ganglio, donde se ramifica profusamente. A diferencia de las raíces de las plantas, con las que suele compararse, se ramifican y forman fibras más consistentes. Las neuronas motoras del ganglio somatogástrico activan los músculos y participan en la generación y el mantenimiento de los ritmos.

El sistema presenta una ventaja ulterior: vive horas en preparaciones salinas. El ganglio produce dos ritmos: el gástrico y el pilórico, controlados por dos conjuntos de neuronas que se solapan. Uno de los primeros trabajos de Marder fue la identificación de los neurotransmisores empleados por el ganglio. Su conocimiento resultaba determinante para desentrañar los mecanismos de funcionamiento del ganglio y la producción de su actividad rítmica.

En 1914, Henry Dale aisló acetilcolina de un hongo y comprobó que ralentizaba el ritmo cardíaco de la rana; infirió que esta o una sustancia similar podría usarse por neuronas para controlar el corazón. Fue Otto Loewi quien demostró, en 1926, la transmisión neurohumoral de acetilcolina en la sinapsis entre neurona y músculo. Cuando Marder inició sus investigaciones, la lista de neurotransmisores conocidos alcanzaba la decena; se suponía que una neurona solo podía liberar un solo neurotransmisor. ¿Por qué empleaban neuronas diferentes neurotransmisores distintos? Marder se aprestó a resolver la cuestión. En 1974, en uno de sus primeros trabajos, publicado en Nature, demostró que las células ganglionares utilizaban diferentes neurotransmisores. En otro artículo, de 1976, ahora en The Journal of Physiology, Marder, al pasar revista a los neurotransmisores (11) empleados por los diferentes tipos de neuronas motoras excitadoras, estableció correlaciones entre la distribución de células colinérgicas y glutaminérgicas y el acoplamiento eléctrico entre neuronas motoras del ganglio estomatogástrico.

Aunque la diversidad de moléculas señalizadoras fascinó a los neuroquímicos de principios de los setenta, los interesados en los circuitos neurales que daban origen al comportamiento no prestaban atención a la perspectiva neuroquímica; procedían del dominio de la ingeniería y electrónica y se proponían desarrollar diagramas de conexión (o conectoma, por emplear el término hoy de moda) que sería el equivalente biológico de un diagrama de circuito electrónico, apoyándose en las neuronas identificables de circuitos sensoriales y motores de los invertebrados. Un decenio más tarde resultaba patente que las propiedades neuronales intrínsecas, las ondas de potencial de acción y las corrientes de membrana podían ser alteradas mediante la manipulación de las concentraciones intracelulares de segundos mensajeros, como el AMPc. La aplicación exógena de agonistas muscarínicos, aminas y neuropéptidos podía aumentar, o reducir, la amplitud de corrientes dependientes de voltaje muy dispares; la aplicación exógena de neuromoduladores podría alterar la intensidad de las sinapsis con implicaciones para los cambios de conducta dependientes de la experiencia.

Cuarenta años de investigación sobre esa treintena de neuronas del estómago de langosta han permitido apuntalar con solidez el estudio del cerebro humano, como se reconoció cuando fue elegida para el grupo selecto de quince neurocientíficos que conformaron el consejo presidencial de Estados Unidos sobre el proyecto BRAIN, iniciado en 2013. Iniciativa esta que se propone cartografiar los circuitos cerebrales humanos, mide las pautas de fluctuación de la actividad eléctrica y química. El tránsito de la digestión de la langosta a los mecanismos cerebrales del pensamiento humano es un salto abismal. En efecto, nuestro cerebro recluta de forma selectiva redes de unos 90.000 millones de neuronas. Las conexiones son extremadamente complejas. Pero el estudio minucioso de Marder de un nudo microscópico de neuronas estomatogástricas de langostas y cangrejos, una red pequeña con un número insignificante de neuronas, ha permitido encarrilar la investigación cerebral sobre una senda segura.

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