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La inhibición de un solo gen permite obtener neuronas a partir de astrocitos

La estrategia posibilita restaurar parte de los circuitos neuronales ­dopaminérgicos dañados a causa de la enfermedad de Parkinson y recuperar las funciones motoras perdidas. Al menos, en ratones.

Métodos similares podrían aplicarse en otras enfermedades neurodegenerativas. En la imagen, astrocitos de ratón antes de su reprogramación (verde) y después de su conversión a neuronas (rojo). [Universidad de California en San Diego]

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de las neuronas que liberan el neurotransmisor dopamina en el área cerebral conocida como sustancia negra. Ahora, con el fin de sustituir estas células neuronales, Xiang-Dong Fu y su equipo, de la Universidad de California en San Diego y la Universidad de Pekín, proponen un método que transforma astrocitos en neuronas dopaminérgicas funcionales.

Los astrocitos constituyen el 60 por ciento de las células del cerebro, donde participan en la comunicación entre neuronas. Asimismo, presentan una gran capacidad de proliferación y adaptación en respuesta a cualquier daño o cambio en el tejido. Estas características facilitan el proceso de reprogramación celular in vivo. En su trabajo, publicado por la revista Nature, los investigadores usaron astrocitos procedentes de ratones recién nacidos, así como de fetos humanos.

En estas células gliales, la eliminación de un solo gen, que codifica la proteína 1 de unión al tracto de polipirimidina (PTB, por sus siglas en inglés), indujo cambios notables en hasta el 80 por ciento de los astrocitos, tras cuatro semanas en cultivo. En concreto, adoptaron una morfología muy similar a la de las células neuronales, además de expresar genes específicos de estas y generar impulsos eléctricos.

Dicho resultado llevó a los científicos a repetir el experimento, pero esta vez directamente en el cerebro de los ratones. Para ello, inyectaron adenovirus portadores de la molécula de ARN diseñada para silenciar la PTB en la sustancia negra. La mayoría de los astrocitos completaron su transición a neuronas al cabo de diez semanas de la inyección y se integraron en las redes neuronales de la vía nigroestriada, que conecta la sustancia negra con el estriado y regula la función motora.

Vuelta al movimiento

Pero ¿qué ocurre en un contexto patológico? Para responder esta pregunta, en primer lugar, los autores administraron el neurotóxico 6-hidroxidopamina a los animales. Ello ocasionó la muerte del 90 por ciento de las neuronas de la sustancia negra, así como una reducción de los niveles de dopamina en el estriado, además de una sobrerreacción de los astrocitos en respuesta al daño celular. Sin embargo, la inhibición de la PTB en los astrocitos permitió recuperar hasta un tercio de las neuronas perdidas y el 65 por ciento de la concentración de dopamina. Como resultado, los ratones recobraron las funciones motoras que habían quedado deterioradas tras recibir el tóxico.

En el organismo, varios tipos celulares, incluidas las neuronas inmaduras, expresan la PTB. Sin embargo, durante el proceso de diferenciación neuronal, la proteína desaparece. Para Fu y sus colaboradores, ello sugiere que la PTB inhibe un conjunto de genes necesario para la transformación de las células precursoras en neuronas maduras. Genes que también se hallarían latentes en los astrocitos y que, en ausencia de la PTB, iniciarían su conversión.

En un futuro, los autores prevén llevar a cabo nuevos experimentos en animales que reproduzcan las variantes genéticas del párkinson, además de optimizar la estrategia de transformación, con el objetivo de aplicarla, algún día, con seguridad en la práctica clínica.

PARA SABER MÁS:

Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons. H. Qian et al. en Nature, vol. 582, junio de 2020.

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