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1 de Marzo de 2018
psicofarmacología

Ketamina: ¿una droga alucinógena contra la depresión?

Aunque los estudios sobre la ketamina para tratar la depresión han ­aumentado de manera notable en los últimos decenios, todavía existen dudas sobre esa posibilidad.

La sensación de desconexión del propio cuerpo y del entorno que produce la ketamina ha contribuido a su popularidad como droga recreativa. [ISTOCK / PEOPLEIMAGES]

En la calle y vida nocturna se la conoce bajo diversos alias: ket, keta, keller, Special K, Kit-Kat, vitamina k, super k, super ácido. En el laboratorio y la práctica clínica se la llama por su nombre oficial: ketamina. Esta sustancia con múltiples denominaciones y diversos usos fue sintetizada por primera vez en 1962. Al consumirla, se distribuye con rapidez por todos los tejidos del organismo, principalmente, por el tejido adiposo, el hígado, el pulmón y el encéfalo. Tan solo tarda 10 minutos en alcanzar una concentración plasmática máxima, lo que contribuye a su gran popularidad entre los consumidores de drogas de síntesis y asistentes asiduos de discotecas y bares con música electrónica, así como de fiestas rave. El tipo de anestesia que produce difiere de la que provocan los anestésicos clásicos. Al tratarse de un anestésico general disociativo, no barbitúrico y no narcótico, genera un peculiar estado de inconsciencia en el que la persona no se encuentra ni dormida ni anestesiada; en particular, se siente desconectada de su cuerpo y entorno. Precisamente esta sensación ha popularizado su consumo en ciertos ambientes nocturnos.

Pero, además de por su uso recreativo, la ketamina despierta interés por las posibilidades que ofrece para tratar a las personas con depresión resistente a los medicamentos habituales. Desde finales de los años sesenta del siglo pasado han aumentado de manera considerable los estudios que sugieren esta posibilidad. De hecho, la comercialización de la esketamina, un derivado de esta ketamina, con finalidad antidepresiva, se encuentra ya cercana. Mas ¿qué sabemos de esta sustancia y que hay de verdad y de mito en su nuevo uso?

¿Futuro antidepresivo?

En la actualidad, la depresión ocupa el tercer puesto como causa de incapacidad en España. Más del 20 por ciento de los pacientes que acuden a los servicios de Atención Primaria presentan depresión, porcentaje que en los pacientes hospitalizados se sitúa en un 15 por ciento. Por otro lado, se estima que en el año 2030 se alcancen en algunos países de la Unión Europea tasas de tratamientos psicofarmacológicos relacionados con enfermedades psiquiátricas, trastornos afectivos y del espectro psicótico cercanas al 50 por ciento de la población. Estas cifras subrayan la necesidad de encontrar un fármaco eficiente para la depresión, sobre todo, para la más resistente.

En el año 2000, Robert M. Berman, del Centro de Salud Mental de Connecticut, y sus colaboradores publicaron un ensayo clínico en el que habían tratado a siete pacientes depresivos con ketamina intravenosa. Estos, en comparación con sujetos que habían recibido placebo (una solución salina), mostraron una reducción del trastorno, según confirmaron los investigadores mediante la escala de evaluación de la depresión de Hamilton. El hallazgo coincidió con las primeras postulaciones sobre el efecto glutamatérgico en la depresión, las cuales se desarrollaban desde 1996. Todo ello sugería, por primera vez, que la ketamina podía resultar beneficiosa para tratar ciertos trastornos psiquiátricos. Además, dado que las investigaciones previas sobre el tratamiento de las enfermedades mentales se han centrado en las monoaminas (dopamina, norepinefrina y serotonina), este enfoque presentaba un gran potencial.

En casi cincuenta años, las publicaciones científicas sobre ketamina y depresión han aumentado en todo el mundo. De un artículo sobre el tema en 1968 se ha pasado a 228 en 2016.

 

Resultados contradictorios

La ketamina es el antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA más potente que existe. Dichos receptores se encuentran repartidos de forma abundante por todo el sistema nervioso central y destacan por su acción excitadora; también ejercen algunos efectos estimulantes sobre los receptores opioides, dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos y muscarínicos. Como antagonista de los receptores de NMDA, la ketamina los bloquea acoplándose a su sitio de unión de la fenciclidina (sustancia disociativa que se usa como anestésico) y a un segundo sitio del receptor, lo que aumenta el bloqueo. Ello disminuye la apertura del canal de calcio de los receptores de NMDA, de manera que se reducen las señales de activación celular.

Las primeras observaciones de Berman demostraron que una dosis única de ketamina (inferior a la que induce los efectos psicotomiméticos) es capaz de producir una respuesta rápida antidepresiva, con efectos que persisten desde 72 horas hasta una semana, con esperanzas iniciales para aquellos pacientes resistentes a los tratamientos tradicionales. En una investigación más reciente publicada en 2016 en la revista Nature, los investigadores dirigidos por Panos Zanos, del Centro Médico de la Universidad de Maryland, sugieren que uno de los metabolitos de la ketamina, pero no la molécula en sí, es el responsable de los efectos antidepresivos de la sustancia. Se trata de la hidroxinorketamina, la cual no produce los efectos secundarios motores y cognitivos indeseables de la ketamina.

Pero en la evaluación de los cambios cerebrales a nivel funcional, los resultados han sido más contradictorios. Algunos estudios muestran aumentos de las conexiones en la corteza prefrontal y una reducción de la corteza a nivel del cerebelo tras la administración intravenosa de ketamina. Otros trabajos, en cambio, no han hallado el incremento esperable del tamaño prefrontal en el cerebro de pacientes que habían experimentado una mejoría de los síntomas después del tratamiento con ketamina.

En un estudio que publicamos en Therapeutical Advances Psychopharmacology, administramos ketamina a una paciente ingresada durante varios meses a causa de un episodio bipolar depresivo resistente al tratamiento con comportamiento suicida crónico. Después de suministrarle repetidas infusiones intravenosas de ketamina sin notables efectos secundarios, la paciente manifestó una recuperación completa durante las cuatro semanas posteriores al alta hospitalaria. Sin embargo, los síntomas de la depresión reaparecieron en la quinta semana. Finalmente, fue readmitida en el hospital a causa de un intento de suicidio.

En la actualidad, el debate científico se centra en la duración de los efectos antidepresivos de esta sustancia y su vía de administración más adecuada. También se están desarrollando e investigando otros fármacos moduladores de los receptores glutamatérgicos con el fin de tratar la depresión. Aunque todavía no se dispone de los resultados finales, parece que en el año 2019, la esketamina, suministrada por vía intranasal, podría estar disponible para tratar el trastorno depresivo mayor con riesgo de suicidio.

Estos avances en el estudio de la ketamina y sus receptores diana constituyen un importante paso en la investigación del trastorno depresivo y abre las puertas al ensayo con otras sustancias psicoactivas que, por ahora, se usan con fines recreativos: entre estas, el LSD y la ayahuasca [véase «De viaje espiritual con ayahuasca», por Katharina Müller; Mente y Cerebro n.o 88, 2018]. Si se confirman los resultados favorables al tratamiento de la depresión con derivados de la ketamina, su comercialización podría suponer un alivio para más de un millón de pacientes en nuestro país.

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