De dopamina y recompensas

30/01/2013 10 comentarios
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Dopamina, la trilogía (I)

Cuando las neuronas del área ventral tegmental se activan, se produce una descarga de dopamina en el núcleo accumbens. Esto ocurre cuando los animales se encuentran los más variados estímulos: aversivos, novedosos, placenteros, dolorosos. Curiosamente, el proceso por el que el circuito mesolímbico se ve activado por recompensas ha sido el más ampliamente estudiado y, durante mucho tiempo, malinterpretado. Centrémonos pues, brevemente, en esta historia (y me perdonarán la falta de exhaustividad, que prometí en la introducción a esta trilogía: está claro que exageré mi capacidad de síntesis).

 ¿Por qué no puedo parar de palanquear? Carmen, 2008

El interés en las vías neurales que controlan los procesos de búsqueda y consumo de recompensas (entendidas como comida, sexo, o cualquier sustancia que provoque placer al individuo) se despertó hace más de medio siglo, a raíz de los experimentos clásicos de autoestimulación cerebral de Olds y Milner1, que demostraron que ratas con un electrodo implantado crónicamente en el tracto prosencefálico medial aprendían a presionar una palanca que hacía pasar una pequeñísima corriente a través del electrodo, suficiente para estimular eléctricamente las neuronas sin dañarlas.

Este hallazgo propició la idea de que la liberación de los neurotransmisores debida a esta estimulación sería la responsable del refuerzo del comportamiento de palanqueo. La primera hipótesis en esta línea implicaba a la noradrenalina como neurohormona del sistema del refuerzo2, pero la atención de los investigadores cambió pronto: se descubrió que las neuronas de los núcleos tegmentales, cuyos axones ascienden por citado tracto, contienen dopamina3. Además, se vio los fármacos neurolépticos (que farmacológicamente antagonizan, es decir, bloquean, la acción de la dopamina) disminuían el efecto de recompensas naturales (en muchos casos, comida) en el refuerzo del aprendizaje del palanqueo para obtenerlas4. La hipótesis de la dopamina como mediador cerebral del placer, o hipótesis de la anhedonia no tardó en llegar5. El enorme poder adictivo de las drogas agonistas de la dopamina (es decir, aquéllas que mimetizan la acción de la dopamina), tales como las anfetaminas y la cocaína, parecía de acuerdo con esta hipótesis: los agonistas de dopamina aumentarían el efecto hedónico de los estímulos reforzantes y constituirían, por sí mismos, una recompensa, desencadenado de inmediato la adicción. ¿Qué sucede entonces con otras drogas, los opiáceos, el alcohol, la nicotina? Los datos experimentales indican que todas ellas facilitan la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica6.

Pero hay consideraciones importantes que se obviaron en los primeros tiempos. El refuerzo de un comportamiento requiere de un estímulo con un componente hedónico (que nos gusta) que aumente la motivación del animal por trabajar para conseguir la recompensa, aprendiendo y expresando un comportamiento dado (accionar una palanca) en respuesta a estímulos que predicen la aparición de la recompensa (la propia palanca para la rata entrenada, el olor del café por la mañana para el humano dormido). Por lo tanto, cuando una droga (como los neurolépticos) disminuye la adquisición de este aprendizaje, puede ser que esté afectando al valor hedónico de la recompensa (como predecía la hipótesis de la anhedonia), que esté reduciendo la motivación del animal, o quizá interfiera con los mecanismos de predicción. Pero para comprobar estas diferencias debemos ser capaces de saber si a una rata le gusta lo que está consumiendo o si no está suficientemente motivada...

Una serie de reflejos oromotores (movimientos de la lengua y los labios) en las ratas median el paladeo e ingestión de soluciones dulces y el rechazo de soluciones amargas. En otras palabras: se relamen cuando les gusta y escupen cuando no. Este tipo de reacciones son innatas, y están presentes en mamíferos de diversas especies, incluidos los simios y los recién nacidos humanos (ver vídeo, fuente: KC Berridge lab). 

Midiendo esta expresividad facial, puede valorarse el impacto hedónico de soluciones dulces en ratas tratadas con neurolépticos u otras drogas, y compararlo con las reacciones de ratas control7. Aunque los neurolépticos retrasan y disminuyen el palanqueo para obtener comida o golosinas, no afectan al impacto hedónico del sabor dulce. Por si esto no bastase, ratones modificados genéticamente que carecen de tirosina hidroxilasa (una de las enzimas de la ruta de síntesis de dopamina a partir del aminoácido tirosina), prefieren de manera robusta consumir una solución de sacarina frente a agua8. Dado que ambos tipos de bebida proporcionan las mismas calorías, la explicación más plausible es que los animales prefieren la solución dulce por el placer que provoca su ingesta. ¿Y qué sucede si en lugar de construir ratones sin dopamina, aumentamos los niveles de la misma? Los ratones hiperdopaminérgicos muestran mayor disposición a trabajar por conseguir la recompensa azucarada, pero, a juzgar por sus reacciones orofaciales, no parece que les guste más9.

Por lo tanto, la dopamina liberada por las neuronas tegmentales parece estar implicada en los estados motivacionales que nos inducen a trabajar por las recompensas, pero no en la sensación placentera que nos provocan. ¿Podría hacer algo más? Puede que sí. En las primeras experiencias del animal con una recompensa, las neuronas dopaminérgicas se activan ante su presencia, pero a medida que la recompensa se va haciendo predecible por los estímulos exteriores asociados a la misma, su disparo se transfiere desde la recompensa a los estímulos que la predicen (por ejemplo, el olor del café por la mañana, antes del mismo consumo del café). Así pues, la dopamina sería una señal que nos prepara para la aparición de la recompensa10. Y quizá para la aventura...

Permítanme por último la osadía de referir un estudio, insignificante al lado de los citados trabajos, pero muy significativo para mí, ya que resultó en mi primer artículo como primera firmante (toda una recompensa). Aunque ya poseíamos todos estos datos hace una década, cuando comencé mi tesis doctoral, seguíamos sin convencernos. Sabíamos que la dopamina no codificaba el placer provocado por el sabor dulce. ¿Pero qué sucedía con otras recompensas, por ejemplo, de tipo sexual? Para investigarlo, elegimos un estímulo sencillo, la apetencia por el cual tiene menos condicionantes que la actividad sexual per se: las feromonas sexuales de macho de ratón, que resultan innatamente atractivas para las hembras, independientemente de su estado hormonal. Normalmente, cuando a las hembras se les da a elegir entre pasar el tiempo e investigar viruta ensuciada por machos, o por otras hembras, elegirán "rebozarse" en la viruta de los primeros. Así, propusimos que este comportamiento innato podría ser visto como un reflejo de las propiedades placenteras de las feromonas, a la manera de los reflejos oromotores para el sabor dulce. Es más, estas feromonas sexuales promueven ciertos tipos de aprendizaje tal como los estímulos recompensantes son capaces de hacer (pero de feromonas y amores hablaremos otro día). Cuando les administramos neurolépticos a nuestras ratonas, bloqueando la acción de la dopamina, su comportamiento hacia las feromonas no cambió en absoluto11.

En resumen, las pruebas experimentales acumuladas desde hace años apuntan a que la dopamina no está implicada en los aspectos hedónicos que nos llevan a perseguir recompensas. El chute de dopamina es otra cosa...en palabras de Salamone y Correa en un reciente artículo de revisión de imaginativo título (el que me indujo, todo sea dicho, a escribir sobre este tema)12, la dopamina mesolímbica nos haría superar la "distancia psicológica" que nos separa de nuestro objetivo, estableciendo el límite de lo que estamos dispuestos a trabajar para conseguirlo.

¿Por qué seguimos asociando dopamina al placer, y no a la motivación o a los procesos de aprendizaje? Los mismos autores nos proponen una solución: los seres humanos somos descendientes de aquellos seres primitivos que se reunían alrededor del fuego y contaban historias. Seguimos necesitando de buenas historias, y cuando una de ellas resulta de unir unas cuantas piezas que parecen encajar, como la que relatamos en los primeros párrafos, somos muy reacios a sustituirla.


Próximamente: De dopamina y movimiento.

Referencias

1. Olds J., Milner P. (1954) Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of the rat brain. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 47:419-427.
2. Poschel B.P, Ninteman F.W. (1963) Norepinephrine: a possible excitatory neurohormone of the reward system. Life sciences. 10:782-8.
3. Dahlstrom A., Fuxe K. (1964) Localization of monoamines in the lower brain stem. Experientia. 20:398-9.
4. Wise R.A., et al (1978) Neuroleptic-induced "anhedonia" in rats: pimozide blocks reward quality of food. Science. 201:262-4.
5. Wise R.A., Rompré P.P. (1989) Brain dopamine and reward. Annual Reviews of Psychology, 40:191-225.
6. Spanagel R., Weiss F. (1999) The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends in Neuroscience. 22:521-7.
7. Berridge K.C. (2000) Measuring hedonic impact in animals and infants: microstructure of affective taste reactivity patterns. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 24:173-98.
8. Cannon C.M., Palmiter R.D. (2003) Reward without dopamine. The Journal of Neuroscience. 23:10827-10831.
9. Peciña S, et al, (2003) Hyperdopaminergic mutant mice have higher "wanting" but not "liking" for sweet rewards. The Journal of Neuroscience; 23(28):9395-402.
10. Fiorillo CD, et al, (2003). Discrete coding of reward probability and uncertainty by dopamine neurons. Science. 299(5614):1898-902.
11. Agustín-Pavón C, et al. (2007) Effects of dopaminergic drugs on innate pheromone-mediated reward in female mice: a new case of dopamine-independent "liking.". Behavioral Neuroscience. 121(5):920-32.
12. Salamone JD, Correa M. (2012) The mysterious motivational functions of mesolimbic dopamine. Neuron. 76(3):470-85.