Mi charla en #Naukas16

21/09/2016 0 comentarios
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Los pasados 16 y 17 de septiembre se celebró en Bilbao el evento de divulgación científica más multitudinario [citation needed] del estado español, Naukas Bilbao. Una de las novedades de este año fue el patrocinio de Investigación y Ciencia con motivo de su 40 aniversario.

Naukas Bilbao 2016 fue una fiesta en la que no se encontró ninguna charla que no fuese excelente, donde los ponentes supieron transmitir pasión por la ciencia pero también reivindicar mejores condiciones para el moribundo sistema de investigación español, depredado por los recortes y la escasez de medios.

En esta entrada dejo mi charla con una transcripción para las personas con discapacidad auditiva. La accesibilidad sigue siendo una tarea pendiente que debemos intentar subsanar.

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Podéis seguir mi charla en EiTB: 

http://www.eitb.eus/es/divulgacion/naukas-bilbao/videos/detalle/4390998/naukas-bilbao-2016-carmen-agustin-/ 

San Vito

Este es San Vito. Yo no sé si porque cuando lo metieron en el caldero empezó a pegar saltitos, lo pusieron de protector de los bailarines, y por ende de las personas que sufrían corea. Corea es una palabra de origen griego [no sé si se puede usar en castellano] pero significa baile y, todo lo contrario a un baile, a las personas que sufren corea lo que les pasa es que tienen un movimiento incontrolable. Estas enfermedades son bastante variadas, pueden ir desde psicosomáticas hasta infecciosas, pero como sólo tengo 9 minutos y 27 segundos y escribí cuatro posts en Naukas sobre manías danzantes, pues podéis ir y leerlos. [¡Me están sonando los pendientes!]

Enfermedad de Huntington

Hoy vamos a centrarnos en una de estas enfermedades que se llama corea de Huntington o enfermedad de Huntington. Esta es una enfermedad terrible, enfermedad neurodegenerativa que afecta fundamentalmente a los núcleos caudado y putamen del cerebro, que no tenéis por qué conocerlos, pero os lo digo yo que controlan el movimiento. Las neuronas mueren y las personas padecen de este movimiento incontrolado, y además, mueren entre 10 y 15 años desde que se manifiesta la enfermedad. Afortunadamente se trata de una enfermedad rara, lo que significa que afecta a 1 de cada 10.000 personas o menos, pero como os digo no tiene tratamiento: los tratamientos que existen son sintomáticos, atacan los síntomas pero no la causa. ¿Y cuál es la causa de la enfermedad de Huntington?

Cromosoma 4

Pues es una mutación en un gen del cromosoma 4 que se llama el gen de la huntingtina, y produce la proteína huntingtina. Esto lo saben los biólogos y la mayoría de vosotros también pero no está de más repasarlo: tenemos los genes, en nuestro ADN, en nuestros cromosomas dentro del núcleo de la célula, y la célula, cuando quiere leer uno de estos genes, ¿qué es lo que hace? Pues lo primero que hace es transcribir, quedaos con la palabra transcripción, el gen en cuestión a un ARN mensajero. Tenemos las "letritas" del ADN que todos conocemos, los nucleótidos, lo transcribimos a ARN mensajero, y luego vienen los ribosomas, que son esos “perritos” que salían en “Érase una vez la vida” y hacen las proteínas, en este caso la proteína huntingtina, que es una proteína indispensable para el buen funcionamiento de las neuronas. 

Mutacion HTT

 

¿Qué ocurre a las personas que padecen la enfermedad de Huntington? Pues que tienen en uno de sus cromosomas 4 -porque sabéis que los cromosomas vienen por parejas, tenemos información que viene de la madre y del padre- el gen de la huntingtina normal, sano, que produce la proteína huntingtina, que es necesaria, y en el otro tienen el gen mutado que produce la proteína huntingtina mutante, que es una proteína aberrante que se acumula dentro de las células y no puede funcionar, de manera similar a como ocurre en otras enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer donde se acumula proteína tau, se acumula beta-amiloide fuera de las células... Entonces, dado que conocemos la causa, y es genética, esta enfermedad es candidata a terapia génica, y hay bastantes estudios que están intentando desarrollar una terapia génica para ella. Yo les voy a contar uno en el que tuve la gran suerte de participar y se lo voy a contar porque publicamos el último artículo la semana pasada y dije “¡Tengo que contarlo!”. Este estudio lleva en marcha desde hace 10 años, yo sólo he trabajado durante tres años y pico, y la idea detrás de él fue: bueno, pues si lo malo es que tenemos aquí la proteína mala, pues lo que queremos es impedir que se produzca, ¿de acuerdo? ¿Y qué vamos a hacer para eso?

Inhibir la transcripción

 

Pues podemos inhibir la transcripción. ¿Y cómo vamos a inhibir la transcripción? Pues como lo hacen las células. [Muevo la cabeza y los pendientes suenan como unas castañuelas. Digo “ole, me tenía que haber quitado los pendientes”].  Saben que todas  nuestras células de todo nuestro cuerpo tienen los mismos genes, sin embargo son todas distintas. ¿Y eso por qué es? Pues porque cada una está activando unos genes u otros, ¿de acuerdo? Y ¿cómo lo hacen? Pues una de las herramientas que tienen son los factores de transcripción (recuerden que este era el proceso que queríamos parar). Los factores de transcripción son proteínas que se unen, reconocen el gen que quieren inhibir o activar, se unen a él y promocionan la transcripción, o no. ¿Y cómo lo reconocen?

Dedos de zinc

Mediante dedos de zinc. Una de las maneras de reconocerlo es mediante dedos de zinc. ¿Y qué son los dedos de zinc? Pues son unas estructuras proteicas que se llaman dedos porque se enganchan al ADN. El ADN se supone que son estas dos hélices azules que vemos aquí, la bandera republicana son los dedos de zinc y estos son los átomos de zinc que estabilizan la estructura, ¿de acuerdo? Entonces, Mark Isalan que era mi jefe, y que es un señor bioquímico que hizo la tesis con un premio Nobel, o sea, es un tío ya inteligente, pues él es ingeniero de proteínas y es capaz de hackear la proteína para que se una a donde él quiere, la rediseña, bueno, él dice que es una escultura porque a él le gusta también mucho el arte, como a Deborah. Bueno, pues dijo: “si podemos hacer unos dedos de zinc que reconozcan la mutación del Huntington y repriman la transcripción, pues tenemos una posible terapia ¿de acuerdo?

Diagrama Vale, esto está muy bien pero hay que probarlo. ¿Y cómo lo probamos?  Pues cuando queremos probar una terapia en humanos tenemos aquí un diagrama de flujo que nos dice que lo primero que tenemos que hacer es ver si funciona en un cultivo de células. Un cultivo de células que sacamos de un paciente o de un modelo animal genéticamente modificado para que padezca Huntington.

Cultivo

Pues bien, Mireia Garriga-Canut, una investigadora de Barcelona, lo comprobó: comprobó que los dedos de zinc terapéuticos, en una placa de células, tanto en células de paciente como de ratón funcionaban muy bien. Disminuían el ARN mensajero de la huntingtina y la proteína. Y ahí es donde llego yo, porque yo no soy experta en nada pero sé utilizar animales, porque esto hay que probarlo también en un animal, ¿y por qué hay que probarlo en un animal? Porque la placa de células, entre otras cosas, no tiene sistema inmune, esto que nos ha contado Rosario Luque; y lo que funciona en una placa de células, muchas veces no funciona en un animal entero.

RatonEntonces ahí llegué yo, y lo metí en el cerebro del ratón ¿como lo metí? Pues no metí las proteínas terapéuticas; lo que hicimos fue lo que se hace en terapia génica: se le da a la célula la posibilidad de producir sus propias proteínas terapéuticas. Coges un virus, porque los virus infectan células y transfieren material genético, le pones el material genético con la secuencia de la proteína terapéutica y la célula es capaz de producir la proteína terapéutica. Y comprobamos que a las dos semanas, la proteína huntingtina y el ARN disminuían en el cerebro del ratón. A las dos semanas, pero ¡Ah! ¡Vinieron los macrófagos! Y dijeron: “¡No nos gustan las células con esta proteína porque esta proteína no es nuestra!” y tuvimos pues... un “fregao”. Pero Mark es muy inteligente y sabe esculpir proteínas, os lo he dicho, entonces lo que se le ocurrió fue “voy a ratonificar” el dedo de zinc, de manera que le voy a quitar todos los epítopos (que son lo que reconocen los macrófagos) que no sean de ratón, y lo voy a esconder, lo voy a hacer invisible al sistema inmune. Y voilà, funcionó. Acabamos de publicar que hasta seis meses después de la administración de terapia génica los niveles de proteína huntingtina mutante (de proteína no, en realidad de ARN, pero bueno) disminuyen significativamente y la proteína terapéutica no es rechazada, ¿de acuerdo?

Future work¿Qué nos falta? ¿Va a llegar esto alguna vez al humano? Pues no sabemos, porque no sabemos tampoco si los síntomas de corea del ratón revierten tras este tratamiento, sólo hemos mirado a nivel molecular, no sabemos si funcionará en un animal más grande, no sabemos si funcionará en un humano. ¿Qué tendríamos que hacer con el dedo de zinc? En vez de ratonificarlo, humanizarlo. Pero bueno, lo que hemos aprendido a lo largo de todo este camino pues va a ser muy beneficioso tanto para el desarrollo de terapias novedosas, no sólo para el Huntington sino también para las otras ocho enfermedades neurodegenerativas que tienen la misma mutación que el Huntington. 

EquipoCon esta historia, que me gusta muchísimo, también os quería contar que la ciencia no tiene fronteras porque este proyecto que como os digo lleva en marcha diez años se ha llevado a cabo entre Barcelona y Londres. Aquí veis a Mark Isalan jugando con sus dedos de zinc, veis a Mireia que debe de ser fan de Pedro Duque [señalo a Pedro Duque, sentado en la primera fila]. Él [señalo a Mark] empezó su grupo en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, otros científicos nos ayudaron allí en Barcelona. Luego nos trasladamos a Imperial College, donde yo estuve un tiempo, y cuando decidí volverme Michal se hizo cargo de continuar con el proyecto. Este proyecto tiene financiación de Europa y tuvo financiación, un poquito, muy poco porque el ministerio de Ciencia daba mucha menos que Europa, y además como ha desaparecido, pues ya no puede dar ninguna financiación. Y entones como me queda un minuto, pues viene la historia que ya tuiteé ayer o sea que algunos ya la conocéis a colación de los recortes. Ayer cuando llegué a Bilbao [yo soy de Valencia, llevábamos como ciento y pico días sin ver la lluvia, el otro día cayó una tromba pero bueno, está muy seco allí.] Entonces yo llegué con mis zapatillitas, se me mojaron, tuve que parar en una tienda a comprarme unas zapatillas, la dependienta que me vio lo de Naukas, me dijo “coño, yo soy bióloga, estaba haciendo la tesis pero me tiraron a la puta calle por los recortes, ahora me da mucha pena, voy al laboratorio y no queda nadie”. Bueno pues la charla va para esa persona de la que no sé el nombre  pero que está aquí en Bilbao. Y nada, que moltes gràcies, eskerrik asko.

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Además de mi charla, os recomiendo vivamente que, si no fuisteis al evento, veáis todas las charlas, que podéis encontrar en http://www.eitb.eus/es/divulgacion/naukas-bilbao/

Viajaréis al LHC, al cielo de las Canarias, descubriréis por qué vuela un avión, qué le debe la biología a la mitología griega, de dónde sacaban las brujas sus poderes, qué es la inteligencia colectiva, qué nos depara el futuro, y por qué los científicos son futurólogos, qué nos dijo la tumba de Cervantes sobre la salud de la población del Madrid del s. XIX, la enfermedad detrás del Licenciado Vidriera, por qué es necesario vacunarse, pero tal vez no contra la droga, la ciencia más sencilla y la más compleja, por qué hay que comer comida, la importancia de la cultura científica, hasta dónde puede llegar la inteligencia artificial, desenlaces inesperados, pasión y protesta.  

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Referencias en las que se basa mi charla

1: Agustín-Pavón C, Mielcarek M, Garriga-Canut M, Isalan M. Deimmunization for
gene therapy: host matching of synthetic zinc finger constructs enables long-term
mutant Huntingtin repression in mice. Mol Neurodegener. 2016 Sep 6;11(1):64. 

2: Agustín-Pavón C, Isalan M. Synthetic biology and therapeutic strategies for
the degenerating brain. Bioessays. 2014 Oct;36(10):979-90. 

3: Garriga-Canut M, Agustín-Pavón C, Herrmann F, Sánchez A, Dierssen M, Fillat C,
Isalan M. Synthetic zinc finger repressors reduce mutant huntingtin expression in
the brain of R6/2 mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 6;109(45):E3136-45.