Si el cerebro femenino es distinto al masculino, ¿por qué estamos diseñando medicamentos solo para ellos?

13/06/2017 6 comentarios
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La mayoría de los experimentos con animales en el laboratorio han sido realizados en machos, bajo la premisa que el cerebro masculino y femenino responden por igual a la enfermedad. Cada día están saliendo más estudios científicos que demuestran que esto es erróneo, y nos cuestionamos si realmente nos hemos olvidado de estudiar el cerebro femenino.

Existen tantas discrepancias socioculturales que arrastramos como una losa desde tiempos inmemorables, cuando entramos en la disyuntiva de si hay diferencias o no entre el cerebro femenino y el masculino. Desde el nacimiento a la infancia, existen unos estándares de comportamiento estipulados en función del género. Para los niños el azul y los coches, y para las niñas, el rosa y las muñecas, y cuando nos hacemos adultos tiene lugar una redundancia acrecentada de lo anterior, otorgándose habilidades, limitaciones, o conductas determinadas dependiendo del sexo. Las diferencias en el cerebro femenino y masculino han sido asociadas socialmente a distintos comportamientos, y han construido barreras o límites difícilmente franqueables, encasillando la competencia de cada persona en función de si eres hombre o mujer. Esto ha arrastrado una evidente discriminación social que no ha sido erradicada del todo en nuestra sociedad. Por lo tanto, que la ciencia encienda un debate público sobre las diferencias del cerebro de hombres o mujeres puede conducirnos a peligrosas y catastróficas consecuencias en términos de igualdad de género.

Una de las pioneras en atribuir diferencias en el cerebro en función del género fue la afamada antropóloga, neuróloga y escritora best-seller, Helen Fisher. La doctora Fisher observó a través de imágenes por resonancia magnética de gente enamorada, que los hombres tienden a demostrar más actividad en regiones cerebrales asociadas con la integración de estímulos visuales, mientras que las mujeres muestran más actividad en regiones asociadas con los recuerdos.

Pero no vamos a pisar el terreno de conducta social, vamos a enfocarnos desde el punto de vista neurocientífico, cómo el estudio y el conocimiento de las diferencias en el cerebro femenino y masculino nos puede beneficiar en el diseño de nuevos tratamientos dirigidos. Por lo tanto, es necesario estudiar en profundidad las diferencias entre el cerebro de hombres y mujeres desde la perspectiva bioquímica, celular, fisiológica o neuroanatómica.

Recapitulando la bibliografía y las investigaciones que se llevaron a cabo en modelos animales en los últimos años, existen muy pocos estudios en los que se usaran animales de ambos sexos y en los que se estableciese un análisis comparativo. Básicamente la principal razón es que las hembras generaban más variabilidad en los grupos de estudio, debido a los cambios en su ciclo sexual, ya que las hormonas desempeñan un papel importante en los mecanismos fisiológicos, y esta variabilidad no se contempla en los machos. Aunque muchos de los equipos de investigación simplemente justifican el uso de animales machos, y exclusión de las hembras porque así ha sido establecido en sus laboratorios en los trabajos anteriores y que, a fin de cuentas, la justificación de no haber usado también hembras es que no existen grandes diferencias apreciables entre ambos sexos.

Pues bien, actualmente se están publicando una avalancha de trabajos que demuestran que esto es erróneo. Independientemente de las diferencias hormonales, sí que existen diferencias neuroanatómicas, celulares y bioquímicas entre el cerebro femenino y masculino. Y lo más importante, estas diferencias se ven reforzadas cuando se sufre una patología. En vista de los escasos trabajos con hembras, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. han publicado recientemente directrices para asegurar que el sexo y otras variables biológicas se incluyen en el diseño de la investigación científica.

Hoy una de las más prestigiosas revistas en el campo de las neurociencias, GLIA, acaba de publicar nuestro trabajo "Sexual dimorphism in the inflammatory response to traumatic brain injury" realizado en la Universidad de Georgetown en Washington D.C., donde demostramos que los ratones machos y hembras se recuperan de un daño cerebral de manera diferente. Este es el primer trabajo que ciertamente revela que el sexo determina la progresión de la respuesta inflamatoria después de un daño cerebral, lo que representa un factor clave a la hora de considerar el diseño de nuevos medicamentos que ayuden a la recuperación post-traumática.

Los machos sufren una fuerte respuesta inflamatoria y pérdida de neuronas días después de sufrir una lesión, mientras que las hembras están protegidas durante la primera semana. En este trabajo demostramos que los macrófagos, células del sistema inmune, se activan y movilizan rápidamente hacia las regiones del cerebro dañadas para fagocitar las células muertas, pero cuando el daño es severo y prolongado, estas células liberan componentes neuroquímicos que agravan la lesión, fagocitando neuronas vivas y dificultando la recuperación. En nuestro estudio, los machos mostraron una persistente infiltración y fuerte activación de macrófagos y de las células de microglía en el cerebro dañado, y consecuentemente una mayor muerte neuronal.

Representación esquemática de las diferencias en la respuesta inflamatoria en el cerebro femenino y masculino después de una lesión cerebral.Sorprendentemente, las hembras presentaron una respuesta inflamatoria notablemente reducida, lo que favoreció su protección frente a la pérdida neuronal.

El uso de tratamientos basados en las hormonas neuroprotectivas, como el estrógeno o la progesterona, han sido asociadas con la respuesta inflamatoria y la reducción de la activación de las células de microglía después de un daño cerebral o medular. Por lo tanto, la administración de medicamentos anti-inflamatorios puede ser efectiva en machos durante esta fase aguda del daño cerebral, pero puede que no tengan ninguna repercusión en las hembras ya que las células diana de estos fármacos no están todavía activadas. Por esta razón es muy importante en investigación preclínica usar tanto machos como hembras, ya que la respuesta difiere en las distintas etapas neuropatológicas de una enfermedad, y esto tiene una repercusión directa en el diseño de ensayos clínicos en humanos. 

Es sorprendente cómo se han descartado las hembras a la hora de realizar estudios con animales, donde la mayoría de los estudios preclínicos con fármacos para tratar lesiones cerebrales se han realizado en roedores machos y jóvenes, olvidándonos de las variables de género y sexo. Bajo esta observación, reflexionamos y nos cuestionamos; ¿estamos realmente diseñando medicamentos dirigidos exclusivamente a hombres alrededor de los 25 años? No podemos hablar de una medicina personalizada en un futuro próximo si no incluimos en los experimentos de los laboratorios a machos y hembras de distintos rangos de edades.

Aunque en rasgos generales no podemos decir que existen gigantescas diferencias entre el cerebro femenino y masculino, y lo cierto es que la mayoría de las funciones cognitivas son indiferenciables por el momento. Pero en caso de la respuesta inflamatoria como acabamos de describir anteriormente, existen evidentes diferencias en respuesta a un daño cerebral, y nos preguntamos, ¿qué es lo que las origina?

Por el momento, el origen de estas diferencias es una incógnita. Se ha visto que las diferencias cerebrales entre los sexos pueden deberse a factores hormonales, pero también a otros muchos como las diferencias en la expresión génica que conlleva diferencias en los procesos de mielinización de las neuronas, conexiones sinápticas, producción de neurotransmisores, específicos receptores celulares, muerte neuronal, neurogénesis u otros procesos neuroquímicos. Igual que nosotros, anteriormente otros investigadores han observado claras diferencias en las células gliales e inmunes del cerebro, donde en los machos presentaban un grado de activación mayor que las hembras.

Las hormonas esteroides por ejemplo, inducen tales cambios uniéndose a factores de transcripción que luego se trasladan al núcleo celular para iniciar la transcripción génica. El grupo de la neurocientífica Margaret McCarthy en la Universidad de Maryland, descubrió que las células de microglía liberan prostaglandina E2 imprescindible para la masculinización fetal en el área preóptica del cerebro. Estas microglías eran predominantes y presentaban más activación en el cerebro masculino que en el femenino. Otras diferencias a nivel bioquímico se atribuyeron a la metilación del ADN o incluso a cambios epigenéticos en las histonas como claro componente sexual de diferenciación cerebral que remitía a nivel celular y de funcionamiento. Pero estas diferencias a nivel bioquímico y celular en distintas regiones cerebrales no siguen un patrón exclusivo en hombres o mujeres, podemos decir que es una combinación de varias y existe una predisposición genética para que unas se manifiesten en distinto grado en unas regiones y no en otras. Existen unas regiones cerebrales más feminizadas en una mujer y otras que están más masculinizadas en un hombre, pero los promedios nunca predicen el perfil de un individuo.

Pero todos estos datos experimentales sobre las diferencias sexuales en respuesta a una enfermedad que nos proporcionan los modelos animales, ¿hasta qué punto se puede trasladar a los humanos? A pesar de algunas diferencias entre los seres humanos y los modelos animales, los trabajos científicos apoyan el hecho de que las personas se someten a un proceso mediado hormonalmente en la diferenciación sexual del cerebro igual que los animales, por lo que las respuestas neuropatológicas deberían ser consideradas similares.

Cuando pensamos en las enfermedades del cerebro, tales como trastornos neuropsiquiátricos o enfermedades neurodegenerativas, también existe una inclinación predominante en hombres o en mujeres dependiendo de qué enfermedad hablemos. Si analizamos las estadísticas, trastornos como la depresión causada por las alteraciones del eje hormonal-neurológico del estrés es hasta dos veces más diagnosticado en mujeres que en hombres. Otro claro ejemplo es la anorexia nerviosa o la bulimia nerviosa, que son enfermedades en las que las mujeres jóvenes tienen de 3 a 10 probabilidades más de sufrir este trastorno. En contraposición, el autismo o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad es de 4 a 5 veces más predominante en niños que en niñas. Los diseños experimentales y las líneas de investigación tendrán que indagar la causa biológica de estos sesgos sexuales en la predisposición de padecer una enfermedad u otra, y de este modo ser capaces de proyectar un tratamiento dirigido e individualizado.

Como conclusión, podríamos replantearnos la elaboración una nueva medicina en los próximos años más individualizada y por lo tanto más efectiva, donde las diferentes variables de cada paciente fuesen consideradas; como el grado del estado patológico de una enfermedad en concreto, el sexo, la edad, la raza, la alimentación... y todas ellas fuesen imprescindibles para construir un algoritmo que nos defina la adecuada composición de un determinado medicamento y la exacta dosis a la que debería ser administrado para obtener los mejores resultados. Para ello, necesitamos empezar de nuevo a incorporar todos estos parámetros en el diseño experimental, y hacer un análisis por separado del funcionamiento del cerebro femenino y masculino.