El sexo masculino es un factor de riesgo para síntomas graves y muerte por COVID-19. Concretamente, el riesgo de muerte en hombres es aproximadamente 1,7 veces mayor que en mujeres. Ello no es del todo sorprendente, ya que los hombres envejecen más rápido y peor que las mujeres, y de hecho, el riesgo de muerte para mayores de 30 años es siempre mayor en hombres, lo que ya de por sí los convierte en un grupo más vulnerable. Sin embargo, los datos encontrados en esta epidemia causada por el SARS-CoV-2 resultan llamativos.

Las diferencias encontradas se explican de modo parcial por factores relacionados con roles de género y de comportamiento. Pero, la existencia de factores biológicos, como la expresión de los genes, que desempeñen un importante papel no puede descartarse. 

Todas las especies animales presentan diferencias entre sexos que van más allá de los órganos sexuales, y el ser humano no es una excepción. Entre ellas destacan aspectos que atañen al sistema inmunitario. En general, el sexo masculino se asocia a respuestas inmunitarias más bajas, así como mayor susceptibilidad y/o vulnerabilidad a infecciones. Por el contrario, las mujeres presentan una respuesta más robusta a las vacunas.

Cuando un virus nos infecta se producen de manera inmediata dos tipos de respuesta: (i) defensa antiviral celular mediada por interferones tipo I y tipo III (IFN) para limitar la replicación y diseminación del virus, y (ii) producción de citoquinas y quimiocinas para reclutar y coordinar células inmunitarias, como monocitos y neutrófilos, que pueden fagocitar y eliminar las células infectadas.

El SARS-CoV-2 tiene una capacidad enormemente beneficiosa para él, pero muy desventajosa para el ser humano: suprime la respuesta a la infección vírica mediada por IFN. Dicha estrategia se encuentra estrechamente asociadas a la gravedad de la enfermedad. El retraso en la respuesta IFN tipo 1 compromete el control de la replicación vírica -que se dispara-, lo que provoca una respuesta exagerada de la vía de las citoquinas que acelera la afluencia de neutrófilos y monocitos-macrófagos. Los pacientes con COVID-19 grave presentan concentraciones séricas elevadas de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias. La inflamación sistémica exacerbada se asocia con patología pulmonar extensa, incluida la infiltración masiva de monocitos y neutrófilos. El aumento del recuento de estas células se relaciona con daño pulmonar, incluida la neumonía o el síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Los hombres presentan concentraciones de citoquinas y quimiocinas más elevadas en la fase temprana de la COVID-19, y por contra, las mujeres tienen concentraciones más altas de IFN tipo I (IFNα) durante el curso de la enfermedad. Es decir, en las mujeres el bloqueo de la vía del interferón por el coronavirus es menos efectiva. Por si esto fuera poco, la activación de las células T, células del sistema inmunitario productoras de anticuerpos contra el coronavirus, en la fase temprana de la infección por SARS-CoV-2 es más robusta en mujeres, incluso en pacientes mayores, mientras que los hombres tienen una disminución significativa con la edad.

¿Por qué hay estas diferencias entre sexos? Una de las causas son los cromosomas sexuales. Una cantidad sustancial de genes importantes relacionados con la inmunidad están codificados en el cromosoma X. Y Las mujeres tienen dos de estos cromosomas, mientras que los hombres solo uno. Aunque en las mujeres una de las dos copias suele estar silenciada epigenéticamente, esta inactivación no es igual en todas las células del organismo, situación que se conoce como "mosaicismo". Esto es una ventaja, puesto que los hombres, si tenemos un gen defectuoso en el cromosoma X, estamos condenados, mientras que las mujeres, como tienen dos cromosomas X, pueden tener la otra copia viable.

Uno de esos genes importantes para el sistema inmunitario es el gen TLR7, encargado de detectar ADN vírico y mediar la respuesta de IFN tipo I. Una mayor expresión de estos genes conduce a respuestas de IFN tipo I más robustas en mujeres, y este es uno de los posibles mecanismos involucrados en la mejor protección de ellas contra las infecciones víricas en general, y la provocada por el SARS-CoV-2 en particular. El por qué estos genes están en el cromosoma X y no en otros cromosomas que el sexo masculino también tiene por duplicado -y por lo tanto con una copia "de reserva" que lo salvaría-, es algo que dejo para reflexión del lector, aunque es una historia tan atractiva que creo que acabaré contándola en otro momento...

Los hombres envejecen peor en general, y en particular su sistema inmunitario, peor que peor. La disminución de células T es significativamente mayor en hombres que en mujeres. Asimismo, las células B disminuyen después de los 65 años solo en el caso de ellos. Entre los 62 y 64 años, la epigenética de las células inmunitarias masculinas cambia drásticamente, lo que provoca una mayor expresión de genes proinflamatorios innatos y una menor expresión de genes relacionados con la inmunidad adaptativa -la fina, la específica, la de anticuerpos y células de memoria-, lo que potencialmente podría predisponer los hombres mayores a la hiperinflamación, así como respuestas inmunitarias adaptativas deficientes. Todos estos cambios, en las mujeres, se producen unos 5 o 6 años más tarde.

Otros factores biológicos importantes son las hormonas. El estrógeno, principalmente femenino, regula el funcionamiento de muchos tipos celulares del sistema inmunitario, y aumenta la expresión de la proteína ACE2, que es la puerta de entrada del coronavirus en nuestras células. Paradójicamente, este aumento de expresión es beneficioso contra la infección de SARS-CoV-2. Por otro lado, también se ha demostrado que las terapias que reducen la expresión de hormonas sexuales masculinas -los andrógenos- reducen el riesgo de infección por SARS-CoV-2. Es decir, las mujeres se ven protegidas por la expresión de estrógenos y la no expresión de andrógenos. Los hombres, al contrario.

Y para finalizar, también se ha visto que los anticuerpos producidos por hombres mayores son menos efectivos que los producidos por mujeres. Esto se empezó a investigar cuando se observó que los hombres convalecientes de COVID-19 presentaban una cantidad de anticuerpos en plasma mucho mayor que las mujeres. Por una parte, esto se debería a la mayor carga vírica, debido a una peor defensa inicial, hecho que produciría una mayor activación de sus células B y, por lo tanto, mayor producción de anticuerpos. Sin embargo, que los anticuerpos generados en hombres mayores tuviesen cualidades subóptimas, es decir menor capacidad de neutralizar el virus de manera efectiva, también favorecería el desarrollo de una enfermedad más grave y aumentaría la cantidad de anticuerpos producidos.

En conclusión, existen múltiples factores que aumentan el riesgo de muerte y sintomatología grave por COVID-19 en los hombres, en comparación con las mujeres. Por ello, resulta clave proseguir con las investigaciones y desglosar los resultados por sexo. No solo para dilucidar la patogénesis diferencial de la enfermedad, sino también para permitir una comprensión más profunda de la misma, así como el eventual desarrollo de mejores estrategias de tratamiento y prevención. Recopilar y notificar datos desglosados por sexo para esta y para todas las enfermedades infecciosas, así como para los estudios de vacunación, debería ser una práctica estándar.

Referencias

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Julio Rodríguez
Julio Rodríguez

Científico, biólogo, doctor en medicina molecular, psicólogo, escritor y divulgador. Diagnóstico genético en Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (FPGMX)

Trabajé investigando la genética de trastornos psiquiátricos en la Fundación Instituto de Investigación Sanitaria (FIDIS) y la Universidad de Santiago de Compostela (USC). También un tiempo en la Universidad de Oxford y en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de Madrid. (Perfil científico)

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He publicado dos libros: Prevenir el narcisismo y Lo que dice la ciencia sobre educación y crianza son mis libros de divulgación.

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