En agosto de 1993, hace ahora exactamente 26 años, un joven microbiólogo que estaba realizando su tesis doctoral en el Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Universidad de Alicante (España), publicó su segundo artículo (1). En el departamento, que dirigía el Prof. F. Rodríguez-Valera, estaban interesados en estudiar la genética de un tipo de microorganismo capaz de sobrevivir a altas concentraciones de sal, Haloferax mediterranei, una arquea aislada unos años antes en las salinas de Santa Pola (Alicante). Para ello, secuenciaban fragmentos del genoma de esta arquea buscando zonas que se expresaran diferencialmente según la concentración de sal. En este trabajo (1), entre otras cosas, describían por primer vez unas secuencias repetidas en el genoma de Haloferax mediterranei.

Dos años después, publicaron otro trabajo (2) en el que describían la presencia de regiones de hasta 1,4 Kb de repeticiones en tándem, que denominaron TREPS por "tandem repeats", en el genoma de varias arqueas halófilas. La presencia de secuencias repetidas en el genoma de microorganismos ya se había descrito antes en Escherichia coli y en otros Gram negativos, y en Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, en ese momento muchos pensaban que esas secuencias repetidas no eran más que una curiosidad de los genomas microbianos y no se tenía ni idea de cuál podría ser su función.

Cuando aquel joven microbiólogo alicantino terminó su tesis doctoral, siguió intentando dilucidar el misterio. Aquel joven, se llamaba Francis J. Mojica y lo que entonces ignoraba es que sus dos trabajos antes mencionados fueron el inicio de una historia apasionante.

Mojica se percató de que ese patrón de repeticiones y espaciadores que se habían encontrado en los genomas de tres tipos de procariotas tan alejados desde el punto de vista evolutivo (bacterias Gram negativas, bacterias Gram positivas y arqueas halófilas) no podía ser mera coincidencia. Debía tener una función y esta debía ser importante si era común en microorganismos separados por millones de años de evolución. Mojica y sus colaboradores se dedicaron a "coleccionar" secuencias repetidas similares en otras bacterias y arqueas y a compararlas. En el año 2000 (3), Mojica denominó a estas secuencias SRSR (del inglés short regularly spaced repeats, repeticiones cortas regularmente espaciadas).

Dos años después, otro microbiólogo, R. Jansen publicó un artículo en el que se identificaban cuatro genes asociados a esas secuencias repetidas que, de acuerdo con Mojica, deciden renombrarlas como CRISPR (clustered regularly interspaced short palyndromic repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas). Los genes asociados a estas regiones CRISPR se denominaron genes cas (por CRISPR‐associated): habían acuñado un nuevo término CRISPR-Cas.

Mojica seguía interesado en descubrir la función "oculta" en esas secuencias espaciadoras. En 2003 descubre que en realidad esas secuencias son fragmentos de genomas de virus y plásmidos invasores de las bacterias y que cuando aparecían hacían a la bacteria resistente a ellos. Propone, por primera vez, que las repeticiones CRISPR son un mecanismo de defensa de los procariotas, un sistema de inmunidad adaptativa de base genética que puede transmitirse a la descendencia. Este descubrimiento tardó en realidad dos años en publicarlo. Fue rechazado en la revista Nature y, tras un largo periplo de intentos frustrados en otras revistas, fue publicado en 2005 en el Journal of Molecular Evolution (5).

La confirmación experimental de la función del sistema CRISPR en la defensa contra los virus vendría después, pero para muchos de nosotros, este es probablemente el mejor artículo de microbiología publicado nunca en España.

Francis Mojica había comenzado una nueva revolución en la ciencia. A él le interesaba, y le siguen interesando, los sistemas CRISPR como parte del sistema de defensa de bacterias y arqueas. En aquel momento él no fue consciente del potencial biotecnológico que tenía su descubrimiento. En 2012, Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier describen el sistema CRISPR-Cas9 en Streptococcus pyogenes y proponen su uso potencial como herramienta para la edición genética, algo que demuestran experimentalmente por separado en 2013 Feng Zhang y George Church en células de mamíferos en cultivo.

Francis J Mojica

Francis Mojica ha cosechado reconocimientos y premios nacionales e internacionales entre los que destaca el premio Rey Jaime I a la Investigación, el premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA, Medalla de Honor de la Sociedad Española de Microbiología y el Albany Medical Center Prize, el galardón más importante de Estados Unidos en el campo de la investigación biomédica. En los últimos años, su nombre ha sido propuesto como posible candidato al Premio Nobel de Medicina. (Foto: Roberto Ruiz /Sinc)

Lo mismo que ocurrió en los años 80 con el descubrimiento de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la tecnología CRISPR es una nueva revolución en biotecnología y biomedicina. En 2015 la revista Science seleccionó el sistema CRISPR como el avance científico más relevante del año. Hoy en día, sabemos que hay muchos tipos distintos de sistemas CRISPR, más o menos complejos. Es el sistema de edición genética más empleado en todos los laboratorios del mundo. Esta tecnología se emplea para editar de manera eficaz y con una precisión exquisita cualquier tipo de genoma, de bacterias, plantas, animales e incluso de células humanas. Permite modificar el DNA, hacer mutaciones, inserciones, deleciones, reparar fallos en el genoma, eliminar un gen, añadir otro, regular su expresión, hacer modificaciones epigenéticas, visualizar regiones concretas del genoma, ... CRISPR ya se está aplicando para obtener plantas resistentes a plagas, animales con una mayor masa muscular, órganos más seguros para trasplantes en humanos, mosquitos que no transmitan el dengue o la malaria, para la terapia génica y para estudiar, prevenir y curar enfermedades como la diabetes, el autismo o infecciones virales, ... las posibilidades parecen infinitas.

El mérito de Francis Mojica es innegable. Él fue el primero que lo encontró, se preocupó por ello, lo investigó y supo explicar su función. Su trabajo es un ejemplo de cómo la ciencia básica puede acabar revolucionando la ciencia (¿qué interés puede tener analizar secuencias repetidas en el genoma de un microorganismo aislado en una charca de sal?). Los que le conocen dicen de él que es una persona modesta, humilde, sencilla, enamorada de su trabajo, con una curiosidad insaciable, paciente y perseverante (siguiendo con su trabajo en el laboratorio en momentos en los que no llegaba la financiación), como son los verdaderos sabios. Mojica es el español actual que más impacto ha tenido en la ciencia. Todo comenzó con él. Está entre "los héroes de CRISPR".

"No hay nada más apasionante que la ciencia", dijo en una entrevista. Por todo esto, Francis Mojica recibirá el día 20 de septiembre el premio "Pasión por la ciencia", que entrega el Museo de Ciencia Universidad de Navarra durante el #LabMeCrazy! Science Film Festival, a "un científico o científica que haya destacado por su actividad en transmitir su entusiasmo por la ciencia a las nuevas generaciones".

LabMeCrazy

#LabMeCrazy! Science Film Festival es un certamen que reúne las mejores producciones audiovisuales para ayudar a la ciudadanía a entrar en el mundo de la ciencia, desde un nuevo enfoque, buscando el rigor científico, la creatividad, la innovación, la pasión y el compromiso. En esta edición del festival se han presentado cerca de 2000 producciones audiovisuales de más de 100 países. El festival se desarrollará durante los días 17 al 20 de septiembre en el auditorio del Museo de Arte de la Universidad de Navarra.

 

Referencias:

(1) Transcription at different salinities of Haloferax mediterranei sequences adjacent to partially modified PstI sites. Mojica FJ, y col. Mol Microbiol. 1993. 9(3):613-21. 

(2) Long stretches of short tandem repeats are present in the largest replicons of the Archaea Haloferax mediterranei and Haloferax volcanii and could be involved in replicon partitioning. Mojica FJ, y col. Mol Microbiol. 1995. 17(1):85-93. 

(3) Biological significance of a family of regularly spaced repeats in the genomes of Archaea, Bacteria and mitochondria. Mojica FJ, y col. Mol Microbiol. 2000. 36(1):244-6. 

(4) Identification of genes that are associated with DNA repeats in prokaryotes. Jansen R, y col. Mol Microbiol. 2002. 43(6):1565-75. 

(5) Intervening sequences of regularly spaced prokaryotic repeats derive from foreign genetic elements. Mojica FJ, y col. J Mol Evol. 2005. 60(2):174-82. 

Para saber más sobre la historia del sistema CRISPR te recomiendo el libro Editando genes: recorta, pega y colorea, de Lluis Montoliu, Editorial Next Door, 2019.

Artículos relacionados

Lee también en SciLogs

Ignacio López-Goñi
Ignacio López-Goñi

Catedrático de Microbiología de la Universidad de Navarra. Su investigación se centra en la brucelosis, una enfermedad infecciosa que afecta tanto a los animales como al ser humano. Ha trabajado en la caracterización genética de factores de virulencia, el desarrollo de nuevas vacunas y de nuevos métodos moleculares para la detección de bacterias patógenas.

Blog: microBIO

Sobre este blog

Microbios: virus, bacterias, levaduras, protozoos,... todo un asombroso mundo invisible que influye en nuestra vida, nuestra salud y la del planeta.

Ver todos los artículos (46)