Los mecanismos epigenéticos regulan la transcripción génica, tanto a corto como a largo plazo. Para ello, utilizan diversos mecanismos moleculares como la modificación de histonas, la metilación del ADN o los ARN no codificantes (3ª parte de la serie). La metilación de citosinas en el ADN es el mecanismo epigenético más estudiado y generalmente se traduce en una represión de la expresión génica.

La secuencia de nuestro ADN está compuesta por la concatenación de 4 nucleótidos. Éstos están formados por un azúcar (la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser adenina, A, timina, T, citosina, C, o guanina, G) y un grupo fosfato que actúa como enganche al siguiente nucleótido. Las distintas combinaciones de nucleótidos de adenina, timina, citosina y guanina conforman el código genético de nuestras células. Dicho código genético es transcrito a ARN mensajero, que a su vez será traducido a proteínas. La metilación del ADN lo que hace es bloquear, generalmente, que la secuencia sea leída y transformada en proteínas, efectoras de la función celular.

La metilación del ADN se produce por la adición de un grupo metilo (-CH3) al quinto átomo de carbono del anillo de citosina (con 6 átomos de carbono), creando la 5-metilcitosina (5mC)image. Esta modificación covalente se lleva a cabo por un conjunto de enzimas llamadas ADN metiltransferasas (en inglés DNMTs). Estas proteínas, detectan citosinas seguidas inmediatamente de guaninas (CpG) y las metilan. Las secuencias CpG están poco representadas en el genoma y cerca del 70 % de ellas se encuentran metiladas. El 30 % restante forma las llamadas islas CpG que se encuentran principalmente en las secuencias que regulan la activación de los genes o en secuencias dentro de los genes (intragénicas).

Durante mucho tiempo, se pensó que la metilación del ADN era un proceso estático que regulaba la impronta genética, un proceso por el cual algunos genes son inactivados según el el orígen del gen (sexo del progenitor). A excepción de los cromosomas sexuales, X e Y, el resto de cromosomas se encuentra duplicado en el núcleo de nuestras células (el X se encuentra duplicado en el sexo femenino). Aunque generalmente ambas copias génicas se expresan en nuestras células, un determinado grupo de genes (< 1 %) expresa una única copia, dependiendo del origen parental de ésta (bien provenga de la madre o del padre). El mecanismo por el cual se silencia una de las copias es mediante metilación del ADN.

Actualmente sabemos que existen dos tipos de metilación, la metilación de mantenimiento y la de novo. Dichas metilaciones son producidas por distintas DNMTs: DNMT1 se encarga de la metilación de mantenimiento y DNMT3a y 3b de la de novo. Mientras que la metilación de novo lo que hace es metilar CpG que no estaban metiladas previamente, la de mantenimiento lo que hace es reconocer hemimetilaciones (metilaciones en sólo en una hebra del ADN) y metilar la hebra complementaria. Básicamente, la metilación de mantenimiento lo que hace es "perpetuar" la metilación durante la división celular (participando en la impronta genética) y la de novo metila genes concretos para silenciarlos en momentos determinados de la función celular. En lo que existe más controversia es en la existencia o no de demetilasas del ADN, proteínas que retiran grupos metilo de las citosinas. Durante mucho tiempo se pensó que la marca de metilación del ADN era una modificación permanente e inalterable a lo largo de la vida celular. No obstante, a pesar de no haber sido capaces de encontrar las enzimas que eliminan dichos grupos metilo, datos actuales sugieren que el proceso de metilación es un mecanismo dinámico y que la demetilación es un mecanismo más en la regulación de la expresión génica.

Como ya hemos comentado, normalmente la metilación del ADN se traduce en un bloqueo de la expresión del gen afectado. Pero los mecanismos asociado a la regulación génica siempre son dependiente de contexto. Por ello, la represión sucede cuando se metilan secuencias promotoras (las que regulan el inicio de la transcripción). No obstante, si la metilación sucede en secuencias localizadas ya en el interior de los genes (intragénicas), normalmente lo que encontramos es un efecto contrario, es decir, un incremento de la expresión de dicho gen.

¿Y cómo es capaz la metilación de CpG en los promotores reprimir la expresión genética? Pues aunque es un mecanismo complejo, la versión más simplista sería que las metilaciones son reconocidas por complejos multiproteicos (por las proteínas de unión al ADN metilado, como la MeCP2 de la que os hablaré en el futuro por estar relacionada con un proceso neurodegenerativo llamado Síndrome de Rett) que se unen a dichas secuencias, atrayendo otras proteínas que reprimirían la expresión génica. Por ejemplo, estos complejos se unen a HDACs (desacetilasas de histonas) que eliminarían la acetilación de las histonas próximas, compactando el ADN y reprimiendo su transcripción a ARN. Éste sería sólo uno de los mecanismos posibles (por ejemplo sabemos también que hay factores de transcripción, esenciales para el inicio de la transcripción génica, que no pueden unirse al promotor del gen si éste se encuentra metilado).

Extraído de Brain Basics: Genes at Work in the Brain. NIHLa metilación del ADN ha centrado la atención de los científicos por su participación en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Como hemos comentado más arriba, en procesos de regulación génica normales (es decir no patológicos) la metilación del ADN es clave en el establecimiento/mantenimiento de la impronta genética. Además, se ha descrito que la metilación del ADN también participa en proceso de aprendizaje y memoria1,2. Pero es en los procesos patológicos donde hemos avanzado más en el conocimiento de la función del ADN metilado. El cáncer es el proceso patológico asociado a alteraciones epigenéticas mejor caracterizado y la metilación del ADN fue la primera marca epigenética asociada a dicha enfermedad3.

Los procesos de metilación del ADN han sido también relacionados con procesos neurodegenerativos como el alzhéimer4 (podéis ver un resumen en este artículo mío en inglés) y otras enfermedades neurodegenerativas5. Además del Síndrome de Rett, en el que la proteína de unión al ADN metilado, MeCP2, se encuentra alterada, otras enfermedades neurológicas han sido asociadas a alteraciones de estas proteínas. Por ejemplo, alteraciones en MBD5 se han asociado a trastornos de espectro autista.

Hoy en día nadie duda que el proceso de metilación del ADN es un proceso dinámico. Además de la metilación de citosinas, también existe la hidroximetilación (5hmC). Este proceso, llevado a cabo por las proteínas TET, reconoce citosinas metiladas y las oxida. Esta modificación tiene un efecto contrario a la 5mC puesto que activa la expresión génica. De hecho, la oxidación de la 5mC podría ser un estadío intermedio puesto que las 5hmC acaban perdiendo el grupo metilo. La hidroximetilación del ADN recibió un gran impulso en 2009 cuando un grupo de investigación redescubrió la presencia de 5hmC, y además su existencia en el cerebro6. De hecho, el sistema nervioso central se encuentra enriquecido de 5hmC respecto a otros órganos y actualmente se considera una de las marcas epigenéticas más importantes en el desarrollo cerebral y en los procesos patológicos asociados a, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer7,8.

En definitiva, el ambiente condiciona a largo plazo la transcripción de nuestros genes permitiéndonos aprender y memorizar pero también programándonos a sufrir enfermedades como el cáncer, el alzhéimer o el autismo. Por lo tanto, es esencial entender los procesos que permiten a nuestros genes realizar su función fisiológica o los altera hacia situaciones patológicas. La metilación del ADN es un proceso esencial en la regulación de la expresión génica y se encuentra en el epicentro de las últimas y más novedosas investigaciones en el campo de las neurociencias y el cáncer.

En el próximo y último artículo de la serie abordaremos la función de los ARN no codificantes. Cualquier duda o crítica que haya podido despertar este artículo no dudéis en hacérmelo llegar a través de los comentarios.

--Bibliografía

  1. Meaney, M. J., Szyf, M. & Seckl, J. R. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and health. Trends Mol Med 13, 269–277 (2007).
  2. Miller, C. A. & Sweatt, D. J. Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron 53, 857–869 (2007).
  3. Feinberg, A. P. & Vogelstein, B. Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts. Nature 301, 89–92 (1983).
  4. Sanchez-Mut, J. V. et al. DNA methylation map of mouse and human brain identifies target genes in Alzheimer's disease. Brain 136, 3018–3027 (2013).
  5. Portela, A. & Esteller, M. Epigenetic modifications and human disease. Nat. Biotechnol. 28, 1057–1068 (2010).
  6. Kriaucionis, S. & Heintz, N. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. Science 324, 929–930 (2009).
  7. Cheng, Y., Bernstein, A., Chen, D. & Jin, P. 5-Hydroxymethylcytosine: A new player in brain disorders? Exp. Neurol. (2014). doi:10.1016/j.expneurol.2014.05.008
  8. De Jager, P. L. et al. Alzheimer's disease: early alterations in brain DNA methylation at ANK1, BIN1, RHBDF2 and other loci. Nat. Neurosci. 1–11 (2014). doi:10.1038/nn.3786
Raúl Delgado Morales
Raúl Delgado Morales

Doctor en Neurociencias por la Universidad Autónoma de Barcelona. Tras una estancia de 4 años como investigador postdoctoral Marie Curie en el Instituto Max Planck de Psiquiatría en Múnich (Alemania), actualmente trabaja en Neuroepigenómica en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), en Barcelona, y en la Escuela de Salud Mental y Neurociencias de la Universidad de Maastricht (Países Bajos).

Sobre este blog

Cual cubo de Rubik, nuestro cerebro necesita una sincronía de afinamientos armónicos que permita su correcto funcionamiento. Cada experiencia vital, consciente o inconsciente, significa un nuevo movimiento del cubo que puede llevarnos por el camino deseado o enmarañar nuestra mente. En este blog, medicina, neurociencia y epigenética se dan la mano para explicar cómo nuestro cerebro se (mal)adapta durante el transcurso de nuestra vida. «Todo hombre puede ser, si se lo propone, escultor de su propio cerebro.» Santiago Ramón y Cajal.

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