22 de Marzo de 2021
BIOLOGÍA MOLECULAR

Algunas proteínas cambian de plegamiento para realizar diferentes funciones

Al alternar entre diversas conformaciones, estas moléculas poco corrientes pueden proporcionar nuevos mecanismos de regulación.

La mayoría de las proteínas se pliegan en una única conformación funcional. Pero algunas lo hacen en más de una estructura para desempeñar diferentes funciones cuando es necesario. [Samuel Velasco/Quanta Magazine]

Las proteínas son la papiroflexia molecular más perfecta. Todos nos las solemos imaginar como una cadena de aminoácidos que se pliega en una única conformación estable que la evolución ha seleccionado durante milenios para realizar una función concreta. Pero los biofísicos han descubierto recientemente que esta regla cuenta con numerosas y extraordinarias excepciones, como las proteínas dimorfas, también llamadas metamórficas, que cambian de plegamiento en un instante cuando es necesario.

Primero se descubrió una clase especial de proteínas de plegamiento alternante que poseían más de una conformación estable para desempeñar dos funciones diferentes. Resulta difícil concebir su evolución, porque la selección natural ejercida sobre la forma y la función del primer plegamiento seguro que resultaría muy perjudicial para el segundo, y viceversa. Aun así, hoy ya se conocen unas 100 proteínas de plegamiento alternante, que han evolucionado en todos los reinos de la vida y realizan más de 30 tipos de funciones biológicas.

Para Lauren Porter, que investiga este tipo de secuencias en los Institutos Estadounidenses de la Salud, «solemos pensar que las proteínas tienen una sola estructura, y que todo se acaba cuando la descubrimos porque damos por solucionado el problema». Sin embargo, a medida que disponemos de técnicas como la microscopia crioelectrónica y la resonancia magnética nuclear en estado sólido, «se van descubriendo más proteínas con conformaciones alternativas».

Gracias a estas técnicas se han encontrado unos pocos casos que van más allá de una mera capacidad para cambiar de plegamiento. Las proteínas metamórficas alternan con rapidez, y de forma reversible, entre sus dos plegamientos dentro de un ser vivo. De hecho, la capacidad para hacerlo parece ser la clave de su éxito.

En la actualidad, investigadores de la Universidad de Medicina de Wisconsin han reconstruido la historia evolutiva de una proteína metamórfica humana denominada XCL1. En uno de los plegamientos actúa como molécula señalizadora de tipo quimiocina que se fija a unos receptores de los leucocitos para convocarlos al combate contra las infecciones. Pero cambia con facilidad a un segundo plegamiento con el que destruye las bacterias invasoras, igual que un antibiótico.

Vestigios de los plegamientos ancestrales

Los investigadores de Wisconsin decidieron adentrarse en la evolución de las proteínas metamórficas y se centraron en la XCL1. De las 46 proteínas de tipo quimiocina de los humanos, es la única que muestra la alternancia metamórfica. Las otras se estabilizan mediante puentes disulfuro, un enlace fuerte que afianza su plegamiento. Pero a lo largo de su historia evolutiva, XCL1 perdió uno de los puentes disulfuro, lo que permitió la aparición de una segunda conformación.

A fin de reconstruir lo que debió ocurrir, aplicaron la bioinformática para inferir la secuencia ancestral de unas 550 quimiocinas de los animales actuales. La graduada Acacia Dishman insertó en las bacterias las secuencias de ADN deducidas para resucitar las proteínas ancestrales, y luego las purificó, les midió las propiedades biofísicas y les verificó la estructura por resonancia magnética nuclear con objeto de identificar «vestigios» inconfundibles de los plegamientos.

Dishman encontró que la proteína ancestral más antigua tenía un único plegamiento estable, que era el mismo para todas las quimiocinas. En las proteínas inmediatamente posteriores detectó dos vestigios: uno, el del plegamiento ancestral, y otro, el de un plegamiento más nuevo que parecía menos frecuente. Lo sorprendente fue que un poco después en la secuencia evolutiva encontró lo contrario: las proteínas se plegaban principalmente en la nueva conformación y solo raramente en la ancestral. Por último, en la XCL1 moderna, Dishman encontró que las dos conformaciones dominaban casi por igual.

El hecho de que los ancestros transiten de forma desigual entre los dos plegamientos mientras que la XCL1 lo hace en ambos por igual indica con claridad que la alternancia «no es una casualidad ni un artefacto, sino algo que debió de resultar beneficioso para mejorar la idoneidad del organismo, y que por eso fue seleccionado», nos comenta el biofísico Brian Volkman, autor responsable del estudio aparecido en Science el pasado de enero. 

Las ventajas de la inestabilidad

¿Por qué se habría optado por la metamorfosis en lugar de dos proteínas especializadas? En el artículo se proponen un par de posibilidades interconectadas. Si una sola proteína realiza dos tareas, la célula se ahorra transcribir, traducir y mantener más de un gen. Pero la ventaja más convincente sería que la capacidad transformista de la proteína le daría al organismo un control más dinámico de sus defensas contra las bacterias.

Como la XCL1 puede adoptar sus dos plegamientos con la misma probabilidad, alterna entre ellos más de una vez por segundo, aunque cualquier cambio de temperatura o de fuerza iónica, o la introducción de compañeros de fijación, alterarían este equilibrio. Por ejemplo, las proteínas XCL1 que rodean los patógenos microbianos los atacan en la conformación que interacciona con las membranas, lo que desplaza el equilibrio hacia ese plegamiento. En otros lugares del cuerpo se favorece con más frecuencia el otro plegamiento y se fija a los receptores de los leucocitos para movilizarlos.

Según Dishman, «la ventaja reside en que la proteína maximiza la función correcta en el lugar correcto y en el momento adecuado. Esta regulación espaciotemporal de las funciones a partir de un cambio estructural podría ser la razón de que la evolución haya seleccionado las proteínas metamórficas».

La alternancia entre los plegamientos metamórficos también permite que el organismo elimine la función indeseada simplemente con el desplazamiento de la estructura de la proteína hacia la otra conformación en vez de tener que dedicarse a degradarla. Para Volkman, «su elegancia radica en la sencillez».

Los argumentos a favor de estas ventajas aparentes parecen tan convincentes que cabe plantearse por qué XCL1 es la única quimiocina que ha evolucionado hacia un plegamiento metamórfico. Los investigadores reconocen que sigue siendo un misterio.

Dishman está especialmente emocionada ante la posibilidad de diseñar proteínas metamórficas que puedan tener aplicaciones biomédicas o de otro tipo. Ha colaborado con David Baker, de la Universidad de Washington, para diseñar casos nunca vistos en la naturaleza. Baker indica que las proteínas que adoptan dos estados diferentes realizan esencialmente una alternancia biestable, lo que podría ser útil para toda clase de cosas, como los dispositivos de memoria, los motores o los sensores.

La predicción y el diseño de estructuras proteicas ha progresado a pasos agigantados en los últimos diez años, pero la mayoría de las iniciativas pretendían diseñar secuencias de aminoácidos que se plegaran en una única estructura compacta y estable desde el punto de vista termodinámico. En cambio, «si se pretende que la proteína sea metamórfica, debe garantizársele una cierta inestabilidad, de forma que se despliegue y cambie con relativa rapidez», nos explica Volkman.

Baker añade que el diseño de una secuencia de aminoácidos que adopte un único mínimo energético resulta bastante exigente, por lo que calcular una que pueda adoptar dos mínimos diferentes con casi la misma probabilidad resultará todavía más complicado. Pero dado lo útil que resultaría esta alternancia biestable, «el diseño de proteínas con varios mínimos energéticos acabará siendo crucial. Creo que es una frontera muy importante para la ciencia de las proteínas».

Viviane Callier/Quanta magazine

Artículo original traducido por Investigación y Ciencia con el permiso de QuantaMagazine.org, una publicación independiente promovida por la Fundación Simons para potenciar la comprensión pública de la ciencia.

Referencia: «Evolution of fold switching in a metamorphic protein». Acacia F. Dishman et al. en Science, vol. 371, págs. 86-90, enero de 2021.

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