1 de Junio de 2022
Medicina

Descubren un anticuerpo que es eficaz contra los tumores epiteliales

La evaluación de más 500 anticuerpos en organoides humanos ha permitido identificar uno que logra frenar diferentes cánceres epiteliales en ratones.

Foto [iStock/Koto_feja]

Los organoides, versiones simples y en miniatura de órganos producidos in vitro, están revolucionando la forma en la que los científicos estudian el funcionamiento de las células, los tejidos y los órganos del cuerpo humano. Estos elementos biológicos en 3D permiten tener un conocimiento más profundo y cercano a lo que ocurre en el interior del organismo. Además, los organoides son una gran ayuda para conocer con más detalle el desarrollo de órganos en el embrión/feto.

En el campo de la farmacología, el uso de organoides se está extendiendo como una estrategia más precisa que los cultivos celulares en 2D para la evaluación de la toxicidad y eficacia de diversos tratamientos, antes de pasar a modelos animales. El último gran avance en este ámbito se ha publicado en la revista Nature Cancer. Un consorcio internacional de científicos, en el que han participado investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, ha descubierto el anticuerpo MCLA-158 (de nombre comercial Petosemtamab), eficaz contra diferentes tumores epiteliales en ratones, gracias a un cribado masivo a partir de un biobanco compuesto por organoides.

El biobanco de organoides se creó a partir de células de pacientes con cáncer colorrectal, algunos de ellos también sufrían metástasis (la invasión de las células cancerosas a otros tejidos a distancia) en el hígado, y también a partir de muestras de mucosa de colón de personas sanas. La ventaja de estos organoides con células tumorales es que comparten ciertas características con los tumores presentes en los pacientes, como su organización y estructura.

Los investigadores usaron el biobanco de organoides para una evaluación de alto rendimiento de la eficacia antitumoral de más de 500 anticuerpos diferentes. Para el screening, se realizaron análisis de imagen del efecto de cada anticuerpo sobre los organoides de cada paciente: ya fuera la toxicidad en las células sanas, como la disminución en la expansión de las cancerosas. De esta forma, no solo se tenía en cuenta la variabilidad en la respuesta por la genética del paciente, sino también por la genética del tumor. Las células cancerosas se caracterizan por presentar múltiples mutaciones en genes concretos y estas mutaciones varían para cada tumor e influyen de forma decisiva en su agresividad y en su respuesta a diferentes tratamientos.

De entre los cientos de anticuerpos evaluados, MCLA-158 es el que presentaba resultados preclínicos más prometedores. Este es capaz de bloquear el inicio de la metástasis y de inhibir el crecimiento de tumores de colón y de recto que son mutantes para KRAS (un oncogén presente en aproximadamente el 25 % de los cánceres). Además, en ratones, MCLA-158 frena el crecimiento de diferentes tipos de tumores epiteliales humanos (de cabeza y cuello, estómago y esófago). La eficacia de esta molécula en organoides fue superior al cetuximab, un fármaco que se usa con frecuencia en medicina como tratamiento de primera línea contra el cáncer colorrectal con metástasis.

El anticuerpo MCLA-159 destaca por su capacidad para unirse a dos proteínas diferentes de forma simultánea y específica (es decir, es, biespecífico). Estas proteínas se encuentran en la superficie de las células madre cáncer de colon y están involucradas en su supervivencia y en su crecimiento mediante varios mecanismos. Por un lado, el anticuerpo consigue internalizar y destruir en las células cancerosas el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína que se encuentra normalmente en la superficie de la membrana celular y que potencia el crecimiento sin control. La destrucción de esta molécula solo ocurría en células que expresaban la proteína LGR5, que contribuye a la expansión de los tumores. A pesar de que LGR5 está presente tanto en células madre adultas (de colon, intestino delgado, riñones...) como en las células tumorales, esta molécula apenas dañaba a las células madre de colon sanas de pacientes.

Un ensayo clínico de fase 1 ha evaluado la seguridad y el efecto antitumoral de diferentes dosis del anticuerpo MCLA-158 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los resultados preliminares muestran buenos resultados de esta molécula y los investigadores están reclutando a más voluntarios para evaluar sus efectos en pacientes con cáncer gástrico, de cabeza y cuello. De esta forma, se necesitarán varios años para que las diferentes fases de los ensayos se completen y se pueda conocer con detalle la eficacia real del anticuerpo.

Así, el screening masivo de fármacos contra el cáncer mediante biobancos de organoides se presenta como una opción más fiable que la convencional con cultivos celulares en 2D para evaluar la seguridad y la eficacia de compuestos en el laboratorio. Esta investigación demuestra el potencial de dicho enfoque, que permite, además, una mayor aproximación a la medicina personalizada, pues tiene en cuenta la variabilidad en la respuesta de pacientes y tumores con perfiles genéticos distintos.

 

Esther Samper

Referencia: «Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors», Bram Herpers et al. en Nature Cancer, vol. 3, págs. 418-436, 25 de abril de 2022.

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