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21 de Septiembre de 2020
Cáncer

El papel insospechado del hierro en las metástasis

Se ha identificado un nuevo mecanismo de regulación de la actividad celular en el que participa el hierro y que permitiría a ciertas células cancerosas adquirir propiedades  metastásicas.

Al comparar las células cancerosas (con núcleos en azul) mediante microscopía de fluorescencia antes (izquierda) y después (derecha) de la transición epitelio-mesénquima, se observa un aumento en la expresión de la proteína CD44 (verde). También hay una disminución de la proteína epitelial cadherina E (rojo). La pérdida de cadherinas se asocia a menudo con la metástasis. [S. Müller et al., Nature Chemistry, 2020]

¿Por qué algunas células cancerosas adquieren la capacidad de implantarse en un lugar del cuerpo lejos del tumor primario? Desde la década de 1990, una proteína llamada CD44 ha sido objeto de numerosas investigaciones porque se sabe que está asociada con las células tumorales que pueden causar metástasis, hasta el punto de servir de marcador para el pronóstico de ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, la función biológica de CD44 en la formación de metástasis todavía no se había esclarecido. Ahora, Raphaël Rodriguez, del Instituto Curie de París, y sus colaboradores acaban de hacerlo y, de paso, han revelado una vía de regulación inesperada del hierro ingerido por las células.

Se sabe que el receptor CD44 está involucrado en varios procesos relacionados con el desarrollo, la inflamación, las respuestas inmunitarias, la reparación de tejidos y el cáncer. En todos estos procesos, las células implicadas tienen la capacidad de adquirir, de forma reversible, un estado de transición denominado «mesenquimático». Cuando ciertas células cancerosas pasan por esta transición, se vuelven más invasivas, lo que representa un primer paso hacia la metástasis. Esta transición va acompañada de una elevada expresión de CD44. ¿Qué función desempeña este receptor?

En la década de 1990 se demostró que el ácido hialurónico, una molécula muy presente en el medio extracelular y muy abundante en los tumores, era el principal ligando del receptor CD44. Pero el ácido hialurónico también se une muy bien al hierro. Por consiguiente, Raphaël Rodriguez y sus colaboradores se propusieron estudiar el papel de CD44 en la regulación del hierro en la célula.

Su sorpresa fue enorme. Hasta ahora solo se conocía un mecanismo de endocitosis del hierro, el proceso mediante el cual el hierro entra en la célula. En él se halla implicada la transferrina, una proteína que contiene dos sitios de interacción con el hierro, y su receptor de membrana TfR1. Sin embargo, el equipo de Raphaël Rodriguez ha demostrado que durante la transición de las células tumorales a un estado mesenquimático se produce una nueva vía de endocitosis en la que el ácido hialurónico y el CD44 reemplazan progresivamente la transferrina y su receptor.

Pero en las células la ingestión de hierro desencadena la producción de ciertos metabolitos que contribuyen a modular la expresión de determinados genes de manera epigenética, es decir, mediante modificaciones químicas que no cambian la secuencia de ADN y que participan en la regulación de la expresión de los genes. Si bien el hierro inhibe la producción del receptor de transferrina TfR1 a nivel de su ARN mensajero, promueve la expresión del gen que codifica CD44 a nivel del genoma (actuando como catalizador químico de la oxidación de las marcas epigenéticas represoras), y también permite la reexpresión de genes que participan en la regulación de la transición epitelio-mesénquima, algunos de los cuales se hallan involucrados en la diseminación metastásica. 

«Gracias a la comprensión de este mecanismo», señala Raphaël Rodriguez, «hemos identificado nuevas estrategias que se sirven de esta dependencia del hierro para erradicar las células con alto potencial metastásico. Hasta el presente estudio, no se conocía ningún papel importante del hierro en la plasticidad epigenética. Hemos validado este mecanismo en más de una docena de tumores. Ahora también estamos trabajando en otras enfermedades y otros procesos inflamatorios o inmunitarios que también señalarían este vínculo entre el hierro y la expresión del genoma».

Sean Bailly

Referencia: «CD44 regulates epigenetic plasticity by mediating iron endocitosis». Sebastian Müller et al. en Nature Chemistry, publicado en línea, agosto de 2020.

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