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7 de Julio de 2020
Farmacología

Modifican un fármaco de quimioterapia para reducir su cardiotoxicidad

Sin embargo, el cambio no afecta a las propiedades anticancerígenas de la doxorrubicina.

La doxorrubicina recibe el apodo de «diablo rojo» por característico color carmesí y su temida toxicidad. [iStock/Bernard Chantal]

Cada año, más de un millón de personas reciben el fármaco de quimioterapia doxorrubicina. Sin embargo, la administración de este antibiótico de la familia de las antraciclinas ocasiona daños irreversibles en el tejido cardíaco, así como otros graves efectos secundarios. Ahora, Jacques Neefjes y su equipo, del Centro Médico de la Universidad de Leiden, en los Países Bajos, junto con científicos de otros Centros de Investigación neerlandeses y chinos, proponen modificar el compuesto a fin de aumentar su seguridad, mas sin afectar su acción anticancerígena. La revista Proceedings of the Natural Academy of Sciences publica el trabajo.

La doxorrubicina, así como sus derivados daunorrubicina, epirubicina e idarrubicina, actúa contra las células tumorales mediante dos mecanismos distintos. Por un lado, rompe la doble cadena del ADN e inhibe la enzima topoisomerasa II, responsable de mantener la estructura terciaria del material genético durante su síntesis, replicación, condensación y descondensación. Por el otro, desplaza las histonas, las proteínas esféricas sobre las que se enrolla el ADN para formar la cromatina, hecho que interfiere en la expresión génica. Experimentos realizados en ratones demostraron que ambos procesos participan de forma conjunta en la toxicidad cardíaca, así como en la aparición de nuevos tumores asociados al tratamiento con el fármaco.

En concreto, los animales, modificados genéticamente con el objeto de favorecer el desarrollo de neoplasias de forma espontánea, recibieron 6 dosis de doxorrubicina cada 2 semanas. Asimismo, los investigadores compararon su acción con la del fármaco aclarubicina, modificador de histonas, y el compuesto etopósido, capaz de dañar el ADN y bloquear la topoisomerasa II. Como resultado, los ratones tratados con doxorrubicina experimentaron una muerte temprana, causada por el desarrollo de nuevas neoplasias y la alteración del tejido cardíaco. En cambio, la aclarubicina y el etopósido ocasionaron efectos adversos más leves.

Estas evidencias llevaron a los autores a alterar la estructura química de doxorrubicina para desacoplar su acción sobre la estructura del ADN del mecanismo transformador de histonas. El compuesto resultante, llamado N,N-dimetil doxorrubicina o diMe-Doxo, tan solo conservó el segundo.

No obstante, diMe-Doxo mostró igual, o incluso mayor, actividad anticancerígena que la doxorrubicina, a pesar de su incapacidad para romper la doble hélice del ADN, en células de donantes con leucemia mieloide aguda. Un modelo animal de este tipo de cáncer confirmó el hallazgo. Asimismo, evidenció que el tratamiento con diMe-Doxo no produce cardiotoxicidad, como tampoco altera la función cardíaca. Empero, este sí afectó la producción de espermatozoides, aunque a diferencia de la doxorrubicina, el nuevo fármaco no dañó el tejido ovárico.

Para Neefjes y sus colaboradores, la modificación de la doxorrubicina, conocida como «diablo rojo o muerte roja», permitiría conservar su acción anticancerígena, a la vez que mantendría su acción terapéutica. Futuros ensayos clínicos evaluarán su posible aplicación en pacientes, incluso aquellos que, como las personas de mayor edad, hasta la fecha permanecen excluidos del tratamiento con el fármaco debido a su toxicidad.

Marta Pulido Salgado

Referencia: «Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin», de X. Qiao et al., en Proceedings of the National Academy of Sciences; 117 (26): páginas 15182-15192, publicado el 17 de junio de 2020.

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