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13 de Abril de 2020
Biología

¿Naturaleza o crianza? Añádase el «ruido» al debate

Les atribuimos por completo a los genes y al entorno el ser quienes somos. Pero el ruido aleatorio durante el desarrollo puede ser también un factor decisivo.

El armadillo de nueve bandas (o tatú negro, toche o mulita grande, entre otro muchos nombres locales) tiene camadas de cuatro crías iguales. Los investigadores se han valido de ello para estudiar las fuentes no genéticas de la variación entre los individuos [Hans Stieglitz].

En la década de 1990, un ejército de clones invadió Alemania. Diez años después, se habían extendido por Italia, Croacia, Eslovaquia, Hungría, Suecia, Francia, Japón y Madagascar. Asolaban  ríos y lagos, campos de arroz y ciénagas; en aguas cálidas y frías, ácidas y básicas. Las culpables: unas criaturas de quince centímetros de largo, que recuerdan a las langostas: los  «cangrejos de mármol».

Los científicos sospechan que en algún momento alrededor de 1995 se produjo una mutación genética que permitió que un cangrejo de río para acuarios se reprodujese asexualmente; el resultado fue una nueva especie, exclusivamente femenina, que podía hacer clones de sí misma con sus huevos sin fertilizar. Porque alguien lo quiso o por accidente, algunas de esas mutantes abandonaron los acuarios para ir a parar a la naturaleza salvaje, donde se multiplicaron rápidamente, por millones, y pusieron en peligro a las especies nativas y los ecosistemas acuáticos.

Pero su éxito es extraño. «Todos los cangrejos de mármol proceden de un solo animal», dice Günther Vogt, biólogo de la Universidad de Heidelberg. «Son todos genéticamente idénticos». De ordinario, la falta de diversidad genética hace que una población sea demasiado vulnerable ante los caprichos de su entorno. Sin embargo, el cangrejo de mármol ha logrado medrar en distintas partes del mundo.

Un vistazo más atento descubre que la uniformidad de esos cangrejos solo existe en el genoma. Según los estudios que Vogt y otros realizaron a mediados de la década de 2000, estos clones acuáticos varían en realidad bastante en color, tamaño, comportamiento y longevidad. Significa que algo que no son los genes está generando esa diversidad. 

El sentido común nos dice que no es la naturaleza, sino la crianza: las influencias ambientales que interaccionan con el genoma de un animal para generar diferentes resultados en diversos caracteres. Pero esta no es toda la historia. Nuevas investigaciones sobre estos cangrejos de río y multitud de otros organismos están sacando a la luz el importante papel de una tercera fuente de variación y diversidad, a menudo pasada por alto, un fundamento sorprendente de que cada individuo sea único y que empieza en los primeros días del desarrollo de un embrión: el ruido aleatorio e intrínseco.

Todos los cangrejos de mármol del mundo son clones, pero, aunque tienen el mismo genoma, los individuos varían en su color, forma, tamaño y comportamiento. Algunas de esas diferencias parecen deberse a sucesos aleatorios, a ruido acaecido durante su desarrollo.

Naturaleza, crianza o ruido

Los científicos suelen considerar que el fenotipo de un organismo (los caracteres que expresa en su forma, fisiología y comportamiento) es la suma compleja de factores genéticos y ambientales, o, como se suele decir, de la «naturaleza» y de la «crianza» (más sonoramente en inglés, de la aliteración nature / nurture). Se han dedicado muchas investigaciones a identificar las contribuciones del primer componente de la dicotomía: a precisar, por ejemplo, cómo unas mutaciones concretas podrían determinar la forma de un miembro o el surgimiento de una enfermedad. «Es, qué duda cabe, un paradigma muy potente», dice Arjun Raj, biólogo de sistemas de la Universidad de Pennsylvania. «Hemos aprendido muchísimo de él, [y] es ciertamente fácil poder contar cosas basándose en él».

Todo aquello que no se puede apuntar al control genético tiende a atribuirse a diversos factores ambientales, de la nutrición al estrés, o a interacciones sociales idiosincrásicas. Es una línea de pensamiento según la cual «tiene que intervenir algo de fuera del organismo», dice Kevin Mitchell, genetista y neurocientífico del Trinity College de Dublín.

Pero abundan las pruebas de que no es del todo cierto. Gemelos humanos, con el mismo genoma y un mismo hogar, no parecen exactamente iguales ni actúan exactamente de la misma forma. Una mutación que causa una patología en uno quizá no lo haga en el otro. Tienen incluso huellas dactilares distintas.

Lo mismo vale para las poblaciones de bacterias, peces clónicos y moscas y ratones endogámicos. Algunos patógenos o células cancerígenas desarrollan resistencia a los fármacos, mientras que células hermanas genéticamente idénticas a ellas perecen. Las crías de cangrejo de mármol criadas en laboratorio, donde su entorno se mantiene constante, no solo acaban teniendo colores y formas y comportamientos diferentes, sino que esas diferencias les son suficientemente significativas para que basándose en ellas establezcan toda una jerarquía social.

Aun dentro de un solo organismo, se producen asimetrías entre los lados derecho e izquierdo de la cara, del cuerpo y del cerebro. La investigación está dejando cada vez más claro que esas diferencias no pueden ser todas atribuidas a efectos ambientales aún no explicados.

Así que lo que queda es el ruido, los temblores y fluctuaciones aleatorias que caracterizan cualquier proceso biológico. «El ruido es inevitable», dice Andreas Wagner, biólogo de la evolución de la Universidad de Zúrich, «un inevitable producto secundario de la vida».

Lo que hace que el ruido resulte insoslayable, explica Mitchell, es que cualquier organismo es, con mucho, demasiado complejo para que los genes delineen exhaustivamente, con exactitud y por sí solos cómo se construye. Ya solo el cableado del cerebro ha de producirse con no muchas instrucciones.

«El genoma no es como el plano de un mecanismo o un edificio», dice Mitchell. «No codifica un resultado específico. Solo codifica algunas reglas bioquímicas, algunos algoritmos celulares con los cuales el embrión en desarrollo se autoorganizará». Las moléculas van de aquí para allá e interaccionan en una célula, se enlazan y separan y difunden al azar. Los procesos que hacen proteínas y encienden y apagan genes están sujetos a ese «temblequeo molecular del sistema», en palabras de Mitchell, que conduce a cierto grado de aleatoriedad en cómo se hacen las proteínas, en cómo se ensamblan y pliegan, en cómo desempeñan su función y contribuyen a la toma de decisiones de las células.

Como resultado, es perfectamente natural que el desarrollo, los complejos procesos que de una sola célula hacen un organismo entero, sea «un poco desordenado», como dice Mitchell.

Pero el ruido del desarrollo  ha sido despreciado a menudo como no más que eso, como algo que solo nubla el funcionamiento ideal de los sistemas biológicos. No se lo ha considerado una fuente de creatividad biológica por propio derecho, y ciertamente no parece de entrada que pueda ser el fundamento de grandes diferencias en caracteres tan importantes como el comportamiento o la personalidad.

Y cuando los científicos querían centrarse en los efectos de ese ruido se topaban con una pared: por definición, el ruido no es sistemático o predecible, de ahí que sea casi prohibitivamente difícil aislarlo y medirlo. «Es el [factor] más difícil de controlar de verdad, con el que jugar», según Bassem Hassan, neurobiólogo del Instituto del Cerebro de París. «Se puede jugar con el genoma, se puede jugar con el ambiente, se puede jugar con la fisiología, se pueden activar ciertas células y no otras... Es mucho más difícil manipular la variación» y probar que es la causa de las diferencias en un carácter en el que se está interesado.

Mitchell está de acuerdo: «Por su misma naturaleza», dice, «es superdifícil trabajar con cosas que suceden al azar». Pero eso está empezando a cambiar. Las herramientas para estudiar los comportamientos de células individuales (la expresión génica, la producción de proteínas y las decisiones de las que pende el destino del desarrollo) han llegado a ser lo suficientemente refinadas como para que se puedan hacer preguntas sobre causas de la variación más sutiles. Y lo que han encontrado es que el ruido en el desarrollo desempeña un papel que ya no puede ser pasado por alto. No es solo un efecto insoslayable con el que los sistemas vivos tienen que pechar, sino que estos han evolucionado para sacar partido de él; lo han convertido en un impulsor necesario del desarrollo propio de un individuo y quizás hasta de la evolución en líneas más generales.

Un arco iris de aleatoriedad

En 2002 hubo un cambio crucial. Empezó con unas bacterias y un arco iris. Michael Elowitz, profesor de biología e ingeniería biológica del Instituto de Tecnología de California, y sus colaboradores quisieron comprobar la variación de células de E. coli cultivadas en un mismo entorno. Insertaron dos copias de un gen en la bacteria: una codificaba una proteína fluorescente celeste; la otra, una amarilla. Como habían manipulado los genes para que se regulasen de manera idéntica, esperaban que las células produjesen ambas proteínas en las mismas cantidades. Sin embargo, en cada célula los genes celeste y amarillo se expresaron de manera diferente, y con una razón entre ambos muy diferente también en cada célula. Algunas células se encendieron más en amarillo que en celeste; en otras fue al revés. Las hubo también que mezclaban más los colores. Todo ello parecía ocurrir al azar. Este arco iris, como comprendieron Elowitz y su equipo, era un resultado claro del ruido inherente al proceso de expresión génica. Habían visto por fin el efecto del «temblequeo molecular».

Desde entonces se ha venido estudiando el papel que ese ruido intrínseco desempeña en otros procesos celulares. Se puede verlo en que una población de células idénticas da lugar a diferentes descendientes especializadas; en que algunas, pero no todas, las células de un grupo pueden reaccionar a una determinada señal; en cómo se van formando los patrones de los tejidos durante el desarrollo. Las células pueden valerse del ruido para crear en su comportamiento y estado biológico la variabilidad necesaria.

Pero esto se refiere al nivel celular. Pudiera  ser que esas diferencias tendiesen a compensarse cuando son muchas las células. Desentrañar si el ruido podría realmente afectar a organismos de nivel superior, si se propaga a lo largo del desarrollo hasta influir en cómo saldrá el animal adulto, era, pues, una historia completamente diferente.

Para empezar, se requieren sistemas experimentales muy específicos compuestos por muchos individuos con los mismos genomas, criados cuidadosamente en las mismas condiciones ambientales. En cierta medida, ya  se ha hecho. Se ha hallado que las moscas reproducidas endogámicamente en el laboratorio, idénticas genéticamente, exhiben unas preferencias diferenciadas según los individuos cuando han de responder a una tarea de navegación. Los peces clónicos exhiben comportamientos tan diversos como los observados en los peces genéticamente variables; en cambio, alterar el ambiente de los peces tiene un efecto insignificante.

Pero estos resultados siguen sin demostrar que el ruido que afecta a lo que va sucediendo en el desarrollo cause esas diferencias específicas. «La preocupación, cuando se dice que hay alguna variabilidad [en] la anatomía o la fisiología», afirma Mitchell, «es que siempre se puede retroceder y decir: 'Bueno, es que hay algún factor ambiental que no se conoce'».

Pero un nuevo estudio, subido al repositorio de prepublicaciones bioRxiv.org en diciembre, ha llevado ese tipo de trabajo al nivel de la expresión génica, y nada más y nada menos que en un mamífero.

¡Atención al armadillo de nueve bandas!

Los cuatrillizos no tan iguales

Los armadillos de nueve bandas tienen una estrategia reproductiva inusual. Tienen camadas de cuatrillizos, cuatro crías genéticamente idénticas. Jesse Gillis, biólogo computacional del Laboratorio de Cold Spring Harbor, en Nueva York, y sus colaboradores optaron por aprovechar esa pauta de los nacimientos para determinar cuándo empieza el ruido aleatorio del desarrollo a conducir a diferencias en la fisiología y comportamiento de los animales adultos.

«Es un sistema fantástico para trabajar con él desde el punto de vista experimental», dice Mitchell, que no participó en esa investigación. «Quiero decir que a quién no le gustan los armadillos».

El equipo de Gillis encontró enseguida que esa variación en la expresión génica aparece muy, muy pronto. Tomaron muestras de sangre de cinco camadas de armadillos, secuenciaron su ARN en tres momentos diferentes a lo largo del año posterior al nacimiento de los animales y analizaron esos datos en busca de patrones de expresión génica diferenciada entre ellos. Observaron primero un patrón aleatorio clásico de la genética: la inactivación del cromosoma X.

En los armadillos, en los seres humanos y en la mayoría de los demás mamíferos, las hembras tienen dos cromosomas X en cada una de sus células. Para mantener al mismo nivel de expresión los genes asociados al cromosoma X en las hembras y en los machos, en algún punto del desarrollo se desactiva completamente uno de los dos cromosomas X. Que una célula decida desactivar el cromosoma X heredado de la madre del organismo o el heredado de su padre ocurre por completo al azar, como si se tirase una moneda al aire, según Gillis. Sin embargo, esa moneda arrojada al aire graba indeleblemente que los genes asociados al cromosoma X que se expresarán en todas las descendientes de esa célula serán los de la madre o los del padre.

Según el análisis de Gillis, ese arbitrario lanzamiento de la moneda se produce cuando los embriones de armadillo constan de solo 25 células. Y como la combinación precisa de 25 selecciones de cromosomas X maternos o paternos fue diferente en cada embrión, se convirtió en una «marca identificativa» de cada uno de los miembros, genéticamente idénticos, de la camada de armadillos.

El grupo prestó atención entonces a los otros 31 pares de cromosomas de los armadillos. En esos pares no había uno de los dos miembros que se silenciase completamente como el X desactivado, pero surgían diferencias en el grado en que estaba activado cada miembro y en la medida en que cada uno contribuía a la expresión génica general. Los investigadores usaron un método de aprendizaje automático para analizar el momento en que esas razones diferenciadas ente los dos miembros de cada par quedaban fijadas en los linajes celulares. Obtuvieron como resultado que ocurría cuando los embriones tenían solo unos cientos de células.

En un armadillo, que finalmente tendrá alrededor de un billón dé celulas, «esos sucesos ocurren pero que muy pronto», dice Kate Laskowski, ecóloga del comportamiento de la Universidad de California, Davis, que se dedica a investigaciones afines pero con peces clónicos y que no participó en el estudio. «Tuvieron la oportunidad de contar con efectos corriente abajo realmente fuertes. Una célula, hacia el principio del desarrollo, será la progenitora de cientos, miles, millones de células en una fase posterior de la vida».

Recuerda a las ondas que se van extendiendo por el agua: se tira una piedra a un estanque y su peso y forma, junto con la fuerza con que se la tire, serán la causa de que se genere una ondulación diferente a la que generaría otra piedra. La predecible física de la propagación de la onda lleva a que los efectos de esas condiciones iniciales diferenciadas se propaguen. De manera parecida, el ruido aleatorio que establece un patrón ligeramente diferente de expresión génica en cada embrión de armadillo influye en otros procesos del desarrollo y al final tiene como consecuencia diferencias en los caracteres.

Para determinar cuáles podrían ser esos efectos corriente abajo, los científicos examinaron las diferencias en la expresión génica general. Vieron que las crías de armadillo se diferenciaban en la expresión génica de unos entre 500 y 700 de sus 20.000 genes (si bien los científicos esperan también que a sus análisis se les hayan escapado algunas fluctuaciones, así que podría tratarse de una subestimación). Además, no eran siempre los mismos más o menos 700 genes los afectados en cada camada, prueba adicional de que la aleatoriedad dictaba la variación.

Esas diferencias en la expresión génica, a su vez, parecían guardar correlación con las diferencias en una serie de caracteres, en especial los asociados con los procesos inmunitarios y hormonales. Lo que más saltó a la vista era que en una camada algunos de los genes estaban asociados al crecimiento muscular, y en efecto, esas crías variaban considerablemente en tamaño. Aunque se necesitan más investigaciones para consolidar estas asociaciones, Gillis y sus colaboradores estimaron que alrededor de un 10 por ciento de la variación total que observaron entre los armadillos se podía atribuir al ruido en el desarrollo.

«La idea de que el fenotipo y el comportamiento podrían derivar de sucesos aparentemente aleatorios que se produjeron cuando no se es más que una bola de unas docenas o cientos de células», dice Laskowski, «para mí, es fascinante».

Las fluctuaciones afectan al comportamiento

Parece que estos sucesos aleatorios desempeñan el mayor de los papeles en lo que se refiere al comportamiento. En los seres humanos, por ejemplo, los gemelos, genéticamente idénticos, se diferencian más en los caracteres psicológicos que en los físicos. Y como se cree que las diferencias psicológicas reflejan la manera en que el cerebro está conformado, en el cerebro es donde se está ahora empezando a mirar.

Durante el desarrollo, los cerebros son particularmente ruidosos: las conexiones entre las neuronas no paran de crecer y de estar sometidas a purgas, a menudo aleatoriamente. Los canales iónicos se abren espontáneamente y espontáneamente liberan las sinapsis neurotransmisoras, por razones que no son evidentes.

Se han encontrado genes que gobiernan la variación durante el desarrollo de caracteres anatómicos y del comportamiento. Mediante la alteración de esos genes, se han puesto a prueba hipótesis sobre el papel del ruido como factor que rige la formación y comportamiento del cerebro. El ejemplo más fascinante de ello es el que a principios de marzo se expuso en un artículo de Hassan y sus colaboradores, publicado en Science.

En los circuitos cerebrales de moscas de la fruta genéticamente idénticas aparecen asimetrías diferentes en cada individuo: las neuronas de racimos dorsales se conectan entre sí de una manera variable, sujeta a ruido. Esas diferencias afectan a su vez al comportamiento individual de las moscas de la fruta en una tarea de navegación. Los investigadores se preguntan en qué medida el ruido aleatorio durante el desarrollo cerebral afecta también al comportamiento humano [por cortesía de Maheva Andriatsilavo].

En 2013 encontraron que la aleatoriedad presente en los mecanismos que interconectan ciertas neuronas producía variaciones en los patrones de los circuitos cerebrales de moscas genéticamente idénticas. Esas conexiones neuronales no solo variaban de mosca a mosca, sino que también eran asimétricas entre los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho de cada mosca. En el nuevo artículo, han ligado causalmente esa variación anatómica con diferencias específicas en el comportamiento: las moscas con una mayor asimetría en esos patrones de interconexión aleatorios se caminaban más directamente hacia un objetivo, mientras que las moscas con más simetría tendían a dar más vueltas. Cuando los investigadores manipularon un gen para que el proceso de interconexión neuronal diese conexiones más simétricas en los resultantes cerebros de mosca, vieron menos eficiencia en la manera de acercarse las moscas a los objetivos; un experimento que incrementó la asimetría de modo similar condujo a unos recorridos más rectos.

En total, calcularon que entre el 35 y el 40 por ciento de la variación del comportamiento ambulatorio de las moscas se explicaba por las diferencias aleatorias en los patrones de interconexión de las neuronas estudiadas. Lo que lleva a preguntarse por el grado en que el desarrollo cerebral ruidoso podrían guardar relación con los caracteres de comportamiento o psicológicos únicos de cada persona. «¿Cuánto de lo que soy como persona se debe a sucesos estocásticos producidos durante el desarrollo en mi cerebro?», dice Hassan.

Mitchell sostiene que, según el carácter, podría ser hasta un 50 por ciento.

Evolucionar para ser ruidoso

El paso siguiente de estos investigadores consistió en comprobar si esa variación inducida por el ruido no podría afectar a la adaptación de un animal. Se sabe que el ruido aleatorio es esencial para la supervivencia de las bacterias y de otros organismos unicelulares asexuados. Las fluctuaciones aleatorias permiten una estrategia evolutiva de minimización del riesgo (un «cubrir la apuesta» o bet hedging): la introducción temporal, aleatoria, de variantes en una población mejora las posibilidades de supervivencia de la especie en caso de que las condiciones ambientales cambien. Por ejemplo, la presencia entre las bacterias infecciosas de unas pocas células «persistentes» que modifiquen aleatoriamente su latencia metabólica puede servir para que la población sobreviva a dosis de antibióticos que acabarían con el resto.

El ruido parece que también espolea la evolución de nuevos caracteres. Un trabajo aún no publicado del laboratorio de Wagner y otros grupos muestra que introducir más ruido en la expresión génica de E. coli y de levaduras les permite desarrollar evolutivamente nuevos rasgos más deprisa.

Las pruebas de este tipo de papel adaptativo del ruido en el desarrollo de organismos más complejos son menos nítidas. Pero según Hassan, es razonable suponer que los estudios acabarán al final por unir los puntos.

«No hay la menor duda de que se trata de un principio biológico general», dice Vogt, que convierte la tradicional correspondencia unívoca que va del genotipo al fenotipo en una relación más abierta donde el genoma codifica muchas posibilidades.

Que la aleatoriedad del desarrollo sea quizá tan importante como la variación genética y ambiental podría cambiar también nuestra manera de entender el fenotipo más en general. «Siempre buscamos patrones y explicaciones de todo», dice Laskowski. «Y así, cuando pensamos en nuestros comportamientos y personalidades, está claro que queremos pensar que ¡ah, esto es por cómo lo criaron de niño!, o que eso es por lo que le pasó a tu mamá, o alguna gran explicación. Pero resulta que podría pasar que no hubiera la tal gran explicación. Podría tratarse del mero azar».

Mitchell está de acuerdo: «mucho de nuestros caracteres podrían ser más innatos de lo que creemos», dice. (Ese es el tema de un libro que Mitchell publicó en 2018, Innate: How the Wiring of Our Brains Shapes Who We Are [Innato: cómo las conexiones del cerebro conforman lo que somos].

Esta idea lleva consigo otras consecuencias, en particular para quienes intentan valerse de la genética para predecir caracteres, de la estatura y el índice de masa corporal a la inteligencia y el riesgo de enfermedades. «En última instancia, si este tipo de variación aleatoria es importante para muchos aspectos de los caracteres que nos importan, se va a estar muy, muy limitado a la hora de predecir con exactitud algo acerca de un individuo», dice Mitchell.

Sea como sea, ensanchar la dicotomía entre naturaleza y crianza para incluir esta tercera gran variable abre muchas posibilidades que despiertan el interés. «Este es mi punto de partida ahora», dice Mitchell: es el momento de ver qué nos revelará esa ecuación expandida acerca de quiénes somos y de cómo hemos llegado a serlo. 

Jordana Cepelewicz / Quanta Magazine

Artículo traducido por Investigación y Ciencia con el permiso de QuantaMagazine.org, una publicación independiente promovida por la Fundación Simons para potenciar la comprensión pública de la ciencia.

Referencia: «A neurodevelopmental origin of behavioral individuality in the Drosophila visual system», de Gerit Arne Linneweber et al., en Science, 6 de marzo de 2020:
volumen 367, número 6482, págs. 1112-1119;  «The transcriptional legacy of developmental stochasticity», de Sara Ballouz et al., en bioRxiv, 12 de diciembre de 2019.

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