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1 de Junio de 2019
Neurociencia

Recuperación cerebral tras la muerte

Un sistema de perfusión ha restablecido las funciones celulares del cerebro de cerdos que llevaban muertos varias horas.

Pocas horas después de la muerte la mayoría de las células del cerebro se han degradado en los cerdos (izquierda; en verde, las neuronas y en rojo, los astrocitos). Una nueva técnica ha conseguido que sigan funcionando (derecha). [Stefano G. Daniele y Zvonimir Vrselja, Laboratorio Sestan y Escuela de Medicina de Yale]

Una de las dos definiciones jurídicas de muerte es la abolición irreversible de todas las funciones cerebrales, lo que comúnmente se denomina «muerte cerebral» o «muerte encefálica». (La otra es el cese de la función cardiorrespiratoria.) Hasta ahora se creía que, inmediatamente después de la muerte, las células del cerebro se degradaban de forma rápida e irreversible. Pero un sorprendente estudio publicado el pasado abril en Nature indica que sería posible preservar o restablecer gran parte de la funcionalidad incluso horas después del fallecimiento. Un equipo científico dirigido desde la Escuela de Medicina de Yale ha logrado reactivar algunas funciones del cerebro entero de cerdos que habían sido sacrificados cuatro horas antes, y las ha mantenido durante seis horas más.

El equipo emprendió este trabajo tras constatar que era posible recoger células del cerebro después de la muerte y mantenerlas en cultivo para estudiarlas, según explicó el neurocientífico Nenad Sestan, director del proyecto. «Si era posible hacerlo en una placa de Petri, nos preguntamos si también lo sería en un cerebro intacto.» El sistema que idearon, llamado BrainEx, consta de tres elementos: un circuito de perfusión informatizado, con bombas, filtros y depósitos; un sucedáneo de sangre que no contiene células pero que puede transportar oxígeno, junto con varios compuestos citoprotectores; y una técnica quirúrgica para aislar el órgano y conectarlo al aparato.

Los investigadores compararon los cerebros conectados a BrainEx con los que perfundieron con un líquido inerte o que no conectaron a ningún dispositivo, y evaluaron el estado de todos ellos en diferentes momentos. El sistema redujo la muerte celular, conservó la integridad anatómica y restituyó las funciones circulatoria y metabólica, además de algunas funciones celulares. Incluso se observaron respuestas inflamatorias de las células inmunitarias (la neuroglía) cuando se introdujo una molécula que remeda las infecciones bacterianas. Los resultados señalan que las células son mucho más resistentes de lo que se pensaba a la falta de riego sanguíneo, sin el cual el aporte de oxígeno cesa (isquemia). «Ninguna hipótesis nos permitía imaginar que conseguiríamos restaurar las células hasta ese nivel», afirmó Sestan ante la prensa. «Nos sorprendió muchísimo.»

 

Cambio de paradigma científico

El trabajo puede representar una importante contribución a los métodos actuales para estudiar el cerebro. La investigación recibió financiación de la Iniciativa BRAIN (siglas inglesas de Investigación del Cerebro mediante Neurotécnicas Avanzadas e Innovadoras), de los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos (NIH). «Es un verdadero adelanto para la investigación neurológica, una herramienta nueva que acerca la neurociencia básica a la investigación clínica», anunció Andrea Beckel-Mitchener, directora de proyectos de la Iniciativa BRAIN, del Instituto Nacional de Salud Mental.

Por lo pronto, los resultados alteran nuestra noción de la muerte cerebral. «A los médicos y científicos nos han inculcado desde siempre que bastan un par de minutos para que no haya vuelta atrás; esto sin duda desmonta esa idea», sostiene Madeline Lancaster, de la Universidad de Cambridge, experta en organoides cerebrales («minicerebros» fabricados con células madre), que no intervino en el proyecto [véase «Cerebros creados en el laboratorio», por Jürgen A. Knoblich; Investigación y Ciencia, marzo de 2017]. «Donde veo más potencial a corto plazo es en ese cambio de paradigma; espero que también promueva las investigaciones en personas que presentan muerte cerebral, para dilucidar cómo podríamos reanimarlas.» Ampliar el tiempo que debe transcurrir antes de certificar la muerte cerebral conlleva otras consecuencias: podría retardar la donación de los órganos. Uno de los beneficios a corto plazo es la oportunidad de comprender mejor la lesión isquémica. «Confiamos en esclarecer cómo reaccionan las células cerebrales a la parada circulatoria y si podemos intervenir para rescatarlas», indicó Sestan. «Así, podríamos concebir mejores tratamientos para el ictus y otros trastornos que provocan la muerte neuronal.»

Más a largo plazo, el sistema podría ser muy útil para estudiar la conectividad cerebral, la función de los circuitos encefálicos y los procesos patológicos. Ya es posible averiguar bastante con los cortes anatomopatológicos, los organoides y los cerebros obtenidos de autopsias, pero este sistema tiene al menos dos ventajas. En primer lugar, un cerebro intacto permite estudiar los circuitos cerebrales como nunca antes. «Si en nuestros estudios hay que tener en cuenta el contexto del órgano entero, sin duda es una ventaja», comenta Lancaster. «Si supiéramos que [los circuitos cerebrales] funcionan, aunque sea hasta cierto punto, poder examinar un circuito indemne sería sumamente ventajoso.» En segundo lugar, las autopsias se limitan a momentos concretos, lo cual condiciona la comprensión de la evolución patológica. Por ejemplo, algunos expertos creen que en las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer, intervienen proteínas tóxicas que se diseminan por el cerebro. «Con esto podríamos hacer muchas más cosas, alterando el cerebro de diferentes maneras: por ejemplo, introducir un prion o una proteína amiloide b, y observar cómo se dispersa», explica Lancaster. «La clave es poder verlo en tiempo real, y esta sería una manera de hacerlo.»

 

Cuestiones éticas

El equipo se movió dentro de los parámetros éticos actuales desde la concepción misma de los experimentos. Una de sus mayores dudas era si los cerebros reanimados presentarían algún tipo de consciencia. El estudio quiso evitar, expresamente, toda posibilidad de que regresase el más mínimo psiquismo, y los investigadores estaban preparados para bajar las temperaturas y administrar anestésicos a fin de suprimir dichos signos en caso de que apareciesen. Vigilaron de manera continua los registros eléctricos de la superficie de los cerebros y no apreciaron indicios de las descargas globales que cabría esperar si hubiese algo remotamente semejante a una actividad cognitiva. «Estoy seguro de que no se despertó ninguna consciencia en esos cerebros», sostiene el investigador puntero en este campo Christof Koch, del Instituto Allen de Neurociencia, en Seattle. No detectaron ninguna de las señales que asociamos con la consciencia, ni siquiera con el sueño, detalla Koch. «Únicamente una línea plana, que implica la ausencia absoluta de cualquier tipo de consciencia.»

Pero la inexistencia de actividad eléctrica quizá se debiera, en parte, a que la solución de perfusión contenía bloqueantes neuronales. Los investigadores los incluyeron porque querían mantener los cerebros en un estado de inactividad, a fin de potenciar al máximo la recuperación celular. Un cerebro activo requiere un aporte energético muchísimo mayor, y la mera activación puede dañar las neuronas (fenómeno que se conoce como «excitotoxicidad»). Tomaron muestras de tejido a fin de comprobar que seguía habiendo neuronas con funcionalidad eléctrica, para lo cual hubo que eliminar la solución al preparar las muestras para los estudios electrofisiológicos.

¿Pero qué habría pasado si no hubiesen utilizado estos bloqueantes? «No podemos afirmar nada con certeza sobre esa cuestión, porque no hicimos esos experimentos», admite Stefano Daniele, coautor principal del estudio. Si en el futuro se consiguiese despertar un mayor nivel de consciencia en los cerebros reanimados, se abriría un debate sobre lo que puede considerarse que realmente está muerto. Estos planteamientos se abordan en otro comentario que acompaña al artículo, firmado por la jurista Nita Farahany, especializada en bioética, del grupo de neuroética de la Iniciativa BRAIN, que asesoró a los investigadores desde el comienzo.

El equipo también consultó al comité de ética de la investigación con animales de la Universidad Yale, que confirmó que el estudio no estaba sujeto a las normas de protección del bienestar animal. El motivo más obvio es que los cerdos ya estaban muertos: los investigadores obtuvieron los cerebros del despiece de empresas cárnicas, de modo que no hizo falta sacrificar ningún animal para la investigación. En cualquier caso, dichas normas no rigen la cría de animales para alimentación.

En lo sucesivo, el trabajo habrá de reproducirse en otros laboratorios que tendrán que aprender a manipular el complejo artilugio. El mismo equipo de Sestan pretende determinar cuánto tiempo pueden mantenerse los cerebros con esta técnica: la fase de perfusión del experimento solamente duró seis horas porque, para entonces, los cerebros de control que no estaban conectados al sistema BrainEx se habían degradado tanto que era imposible hacer comparaciones significativas.

Si es posible reanimar un cerebro durante un período prolongado y los investigadores se centran en restablecer las funciones eléctricas in situ, estaríamos adentrándonos en un territorio desconocido para la ética. «Conviene responder algunas preguntas primero», apunta Farahany. «¿Podemos lograr la recuperación electroencefalográfica? ¿Cuáles serán los límites si es que alguna vez lo conseguimos? ¿Y qué repercusiones habrá para la investigación con animales y, en última instancia, con seres humanos?» Farahany opina que estos interrogantes nos obligan a redefinir, desde un punto de vista ético, lo que hasta ahora considerábamos tejidos muertos. «El potencial [de recuperación] es lo que suscita una clasificación moral nueva que requiere un enfoque distinto. Podríamos actuar con la máxima precaución, que sería otorgar [a esos tejidos] una protección igual o parecida que a los animales de experimentación.» Estos ensayos probablemente se intentarían primero con roedores, eliminando las sustancias que bloquean la actividad eléctrica. Si se detectase cualquier señal, por pequeña que fuera, que indicase algún tipo de consciencia, nos internaríamos en un terreno en el que sin duda haría falta establecer nuevas pautas éticas. «Llegado ese punto, si pasamos a verlo como un animal vivo, sería adecuado reducir el riesgo de dolor o sufrimiento», asevera Farahany. «El problema es que, ahora mismo, lo vemos como tejido inerte para investigación, pero ya no tenemos tan claro que esté muerto, aunque realmente tampoco está vivo.»

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