Genómica química

Conceptos, técnicas y aplicaciones de una disciplina novedosa.

CHEMICAL GENOMICS
Dirigido por Haian Fu. Cambridge University Press; Cambridge, 2012.

Los progresos en química, biología y genética, auspiciados por las técnicas de automatización y de computación, han desembocado en la creación y rápida expansión del campo multidisciplinar de la genómica química. Esfuerzo constante de la industria farmacéutica, y más reciente de la biotecnología, ha sido la recogida y almacenamiento de productos naturales y moléculas sintéticas para dirigirlos contra dianas perfectamente acotadas. En los últimos años hemos asistido a una intensificación de la búsqueda de fármacos y a una atención creciente sobre el desarrollo de micromoléculas bioactivas que sirvan de medicinas y de herramienta molecular en investigación básica. Para ello se han creado centros e institutos con instalaciones potentes de cribado e identificación. Los enfoques biológicos, tales como la genética tradicional y la reciente interferencia por ARN, se han mostrado indispensables para elucidar principios fundamentales de la vida e identificar elementos estructurales implicados en las redes complejas de sistemas biológicos. Se abren nuevas posibilidades y nuevas ventajas con el empleo de micromoléculas; por ejemplo, en la modulación de una función singular de una proteína multifuncional.

A esa nueva situación se ha arribado gracias a importantes avances. De entrada, la secuenciación y análisis del genoma humano. La genómica comparada subsecuente nos ha revelado un número sustancial de posibles dianas farmacéuticas, lo que, a su vez, aporta valiosas posibilidades para investigaciones funcionales. Por su parte, los progresos en química combinatoria han posibilitado la comercialización de pequeñas moléculas que hasta entonces eran privativas de determinados sectores. Y no es grano de anís el abaratamiento de los costes de robots para la automatización e informatización del laboratorio. Todo en pro de una búsqueda sistemática de moduladores moleculares que nos permitan comprender las bases de la vida.

La genética química utiliza micromoléculas en vez de mutaciones o mutágenos (práctica habitual en genética tradicional) para descubrir el gen o la proteína de interés. Suele distinguirse entre genética química prospectiva y genética química inversa. En el primer caso se parte de una micromolécula que produce un fenotipo específico y se intenta identificar la proteína que se enlaza con la molécula y causa el fenotipo al tener su función modulada. En el segundo, el punto de partida es una proteína de interés y se busca identificar una micromolécula que module su función. La genómica química corresponde a la aplicación de estrategias de genética química al genoma considerado en su conjunto. Con el propósito de explorar sistemáticamente las interacciones entre micromoléculas y sistemas biológicos, se ocupa de dos tareas centrales: por un lado, identificar y caracterizar micromoléculas bioactivas mediante cribado, bioensayos y optimización química; por otro, emplear esos compuestos bioactivos como herramientas químicas para estudiar dianas biológicas y descubrir terapias novedosas.

Para identificar compuestos bioactivos, la genómica química se vale de diversos métodos; entre ellos, el cribado de alto rendimiento (HTS, de high-throughput screening) y la biblioteca de compuestos farmacológicamente activos. La identificación de micromoléculas activas en cribados reales o virtuales se apoya en la existencia de un «espacio químico» en una biblioteca complementaria al espacio diana explorado, biológico. El espacio químico, o «universo químico», abarca el conjunto de todas las estructuras moleculares posibles y se caracteriza por sus múltiples dimensiones: área superficial, carga, hidrofobia y número de donadores o aceptores de enlaces de hidrógeno. El tamaño y la complejidad de un espacio químico depende en buena medida del conjunto escogido de dimensiones. No debe, pues, sorprendernos que el número estimado de estructuras moleculares con características afines a los fármacos que en potencia podrían realizarse varíe grandemente, de 1018 a 10200. Las regiones del espacio químico donde residen componentes biológicamente activos definen el espacio químico de interés biológico.

Los retos presentados por la genómica química son formidables. El número de proteínas codificadas por los 22.000 genes del genoma humano da cuenta de la naturaleza abrumadora del campo. El descubrimiento de un ligando, una molécula pequeña, que pueda modular selectivamente cada función de cada una de esas proteínas constituye una tarea imponente. Se ha estimado que alrededor del 10 por ciento del genoma humano codifica proteínas que pueden enlazarse a compuestos de tipo fármaco. Pese a lo cual solo se han identificado socios micromoleculares para un millar de miembros del total del proteoma. Muchísimos menos pueden considerarse específicos en su interacción. Existe, sin duda, una clara necesidad de descubrir muchas más micromoléculas biológicamente activas que sean capaces de modular de forma selectiva la función de los productos génicos.

Desde siempre, las micromoléculas han formado parte valiosísima de nuestra farmacopea. La humanidad descubrió muy pronto el uso de plantas medicinales para tratar y prevenir la enfermedad. Los productos naturales son metabolitos secundarios que no se hallan directamente implicados en el crecimiento o desarrollo de los vegetales que los producen. Los metabolitos primarios, esenciales para el desarrollo, se manifiestan compartidos entre numerosas especies, pero los metabolitos secundarios suelen ser específicos de la especie. En un principio, a estos se los consideró productos de desecho sin función útil. Pero más tarde se descubrió que esas moléculas controlaban procesos importantes; así, la apariencia física y la defensa frente a epidemias y enfermedades. Con un origen que abarcaba desde bacterias a esponjas marinas, se observó que muchos de esos metabolitos (micromoléculas) interaccionaban con proteínas humanas y se erigían en poderosos candidatos para su aplicación terapéutica y su empleo como sondas biológicas.

Hasta el advenimiento de la ciencia moderna, no se pudo aislar e identificar los principios activos que conferían a la flora sus efectos sanadores. Junto con las moléculas sintéticas y semisintéticas, esos compuestos naturales constituyen la piedra angular de la terapéutica actual. Los compuestos micromoleculares que ocupan un espacio químico biológico se definen mediante descriptores de diversa índole: efecto sobre la actividad enzimática (descriptores de bioactividad), capacidad para causar cambios fenotípicos (descriptores fenotípicos) y parámetros farmacéuticos (descriptores farmacéuticos). Los descriptores de bioactividad utilizados para definir compuestos en un espacio químico abarcan las actividades moduladoras de enzimas, tales como la capacidad de inhibir o activar una cinasa o una proteasa. Para los ensayos basados en células, los compuestos biológicamente activos pueden definirse por la actividad que resulta en un cambio de fenotipo. Para sondear la biología celular y el descubrimiento de fármacos, son parámetros adicionales la permeabilidad celular, la acumulación y la biodisponibilidad, es decir, los descriptores farmacológicos. Además, los avances genómicos han ampliado espectacularmente el dominio de las dianas moleculares y los procesos biológicos disponibles.

Entre los organismos que la genómica química toma modelos en su investigación encontramos desde plantas (Arabidopsis thaliana) hasta ranas (Xenopus laevis), pasando por gusanos (Caenorabditis elegans), la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) y el pez cebra (Danio rerio). Puesto que los ensayos de genómica química demandan un cribado de alto rendimiento, resultan esenciales los organismos que producen un número elevado de embriones; no sirven ni ratones ni pollos, habituales de muchas investigaciones fisiológicas. Ahora bien, en razón de la conservación de la secuencia de proteínas, y especialmente de la estructura de proteínas entre especies, las micromoléculas identificadas en los cribados de una especie pueden someterse a contrastación en otra especie, con la confianza razonable de que el compuesto interaccione con proteínas semejantes. Por consiguiente, las moléculas identificadas en los cribados pueden someterse a prueba en organismos superiores, como el ratón o el pollo. En el caso de las plantas, los compuestos identificados en Arabidopsis pueden contrastarse en otras especies (de interés agrícola). Otra ventaja es que, en muchos casos, se descubre la toxicidad de ciertos compuestos y, por consiguiente, se han descartado antes. Por supuesto, cuanto más emparentado, en términos evolutivos, se halla un organismo del organismo diana, mejor.

La genómica sería incompleta si no la abordáramos con la proteómica complementaria. Para comprender la función de una proteína, hay que analizar las interacciones proteína-proteína y proteína-ligando. A la manera de la genómica existe también una proteómica química prospectiva y una proteómica química inversa.

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