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1 de Marzo de 2016
Alzhéimer

Los astrocitos «huyen» de las placas amiloideas

Descubren en ratones con alzhéimer que los astrocitos no suprimen las proteínas amiloide beta, como se pensaba hasta ahora.

Esta imagen tridimensional obtenida mediante un microscopio de dos fotones muestra las placas de amiloide beta (azul), los vasos (rojo) y los cuerpos de los astrocitos (verde) del cerebro de un ratón transgénico con ­alzhéimer. Aunque a simple vista solo se aprecia que los astrocitos y las placas amiloideas se distribuyen con regularidad en el espacio que dejan libre los vasos, los análisis matemáticos revelan que existe una repulsión entre astrocitos y entre astrocitos y placas. [CORTESÍA DE ELENA GALEA Y WILL MORRISON]

Los astrocitos conforman la mitad de las células nerviosas que se alojan en el cerebro. Si bien se sabe que llevan a cabo tareas esenciales para el buen funcionamiento de las neuronas, se desconoce cómo se comportan en la enfermedad de Alzheimer. Con el fin de averiguarlo, analizamos las imágenes tridimensionales del cerebro de ratones transgénicos con alzhéimer mediante funciones matemáticas basadas en la física y que suelen emplearse para estudiar galaxias o partículas elementales. Según comprobamos, los astrocitos se repelían entre sí, y a su vez, eran repelidos por las placas de amiloide beta, unos depósitos tóxicos típicos de la dolencia. Al parecer, el equilibrio de esas fuerzas de repulsión determinaba la posición final de los astrocitos en el cerebro.

Como sucede en muchos descubrimientos científicos, el hallazgo fue casual. Un día, mientras examinábamos bajo un microscopio de dos fotones los astrocitos de un cerebro de ratón con alzhéimer en busca de alguna atrofia, nos llamó la atención un detalle: estas células presentaban una disposición sorprendentemente ordenada; también parecían inmunes a la presencia de las placas de amiloide beta. La imagen chocaba con la idea vigente de que los astrocitos migran hasta las placas para «comérselas», es decir, para cumplir con su misión de eliminar las sustancias tóxicas del cerebro. Dicho supuesto se encuentra tan arraigado, que incluso existen proyectos de investigación destinados a desarrollar terapias que potencien la capacidad «limpiadora» de los astrocitos.

Descubrimos esta curiosidad en colaboración con los grupos de Bradley Hyman, del Hospital General de Massachusetts en Boston, y de Eugene H. Stanley, de la Universidad de Boston. En los últimos veinte años, Hyman y Stanley han desarrollado varios proyectos basados en el análisis matemático de los síntomas del alzhéimer. Por ello, cuando detectamos dicho patrón espacial en los astrocitos, no tardamos en acudir a los matemáticos para investigar el fenómeno. Sin duda, la colaboración entre neurocientíficos y matemáticos desempeña hoy más que nunca un papel esencial, ya que las nuevas tecnologías están generando una enorme cantidad de datos cerebrales que requieren unos análisis complejos.

Análisis factorial

Para el estudio practicamos ventanas craneales (orificios que se abren mediante cirugía en el cráneo, de manera que se accede a la superficie cerebral) en los roedores transgénicos previamente anestesiados. Marcamos los astrocitos, las placas de amiloide beta y los vasos sanguíneos con sondas fluorescentes, de manera que podían detectarse mediante la microscopía de dos fotones.

Una vez teníamos las imágenes del cerebro de los ratones a tiempo real y con alta resolución celular, las sometimos a dos análisis matemáticos: la función de correlación de pares (también llamada función radial (g(r)) y la longitud característica de las células de Voronoi (Lc). La idea que subyace a estas fórmulas matemáticas es la siguiente: si en un conjunto de partículas (en este caso, astrocitos y placas de amiloide beta) organizadas en una estructura determinada se obtiene información de una de ellas, se consigue información de las que se relacionan con ella.

La función g(r) indica si existe un orden y, en ese caso, de qué tipo se trata. Para ello se computa la distancia entre partículas y se efectúa una comparación probabilística con un sistema de referencia, en el que las partículas se hallan dispuestas al azar. En nuestra investigación, la función g(r) reveló que la probabilidad de encontrar un astrocito en el espacio de otro era muy baja. Es decir, los astrocitos detectaban la presencia de otras células iguales y las evitaban, hasta el punto de que se formaba un «cinturón» alrededor de cada astrocito que otro no podía traspasar.

La función Lc constituye un método efectivo para detectar los movimientos minúsculos de las partículas, los cuales se miden en micrones (la milésima parte de un milímetro). En concreto, la Lc usa el llamado volumen Voronoi. Este volumen consiste en una esfera que se calcula alrededor de una partícula (en este caso, un astrocito). Tal esfera define el espacio matemático asociado al astrocito. Si el astrocito se mueve, la Lc computa los cambios del número infinito de puntos contenidos en el volumen Voronoi en vez de computar la distancia entre las posiciones inicial y final del astrocito. En nuestro estudio, la función Lc reveló que el volumen Voronoi de los astrocitos alrededor de la placa amiloide beta del ratón con alzhéimer se había agrandado. Ello quería decir que los astrocitos se habían separado de la placa amiloidea de tal modo que el espacio libre que habían dejado atrás se computaba como un aumento de su volumen matemático. Si los astrocitos se hubieran acercado a la placa, su volumen asociado se hubiera comprimido. Esas interacciones negativas entre placas de amiloide beta y astrocitos podrían causar tensiones espaciales en pacientes que presentan numerosos de estos agregados proteicos, al estar los astrocitos confinados y no poderse «escapar». En jerga matemática, los astrocitos se comportarían como partículas en expansión en un volumen constante.

Implicaciones del hallazgo

Hasta ahora, la investigación en torno al tratamiento neurológico de la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en las placas de amiloide beta desde dos enfoques: disminuir la producción de estos agregados proteicos o aumentar su eliminación. En este último caso, podría pensarse en los astrocitos y en la microglía [véase «Microglía: células con licencia para matar», por U.-K. Hanisch y H. Kettenmann; Mente y cerebro n.o49, 2011]. Sin embargo, nuestro estudio sugiere que los astrocitos no suprimen las placas, por lo que resultaría más indicado aumentar la capacidad de la microglía o de células de la sangre con ese fin. Por otro lado, la existencia de un espacio de exclusión alrededor de los astrocitos podría arrojar luz sobre el modo en que se forman los astrocitos durante el desarrollo del cerebro y cómo actúan en la vida adulta.

Uno de los próximos retos consiste en descubrir la sustancia o sustancias que permiten la territorialidad de los astrocitos y conocer de qué modo afecta la tensión espacial entre astrocitos y placas de amiloide beta al deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Las matemáticas han aportado un primer y esencial grano de arena en este complejo campo, puesto que han facilitado la creación de nuevas hipótesis que se pueden comprobar experimentalmente.

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